Для каких методик нужен трансфер
Стратегия переноса будет отличаться для разных методик контроля качества. Может потребоваться проведение трансфера, верификации или ревалидации, а в отдельных случаях достаточно простого воспроизведения в лаборатории принимающей стороны.
Автор: Юлия Спирина, руководитель группы трансфера ЗАО "ФармФирма "Сотекс"
Данная заметка продолжает тему трансфера методик и посвящена обсуждению следующих вопросов:
- Для каких методик обязателен трансфер?
- Каким образом обосновать выбор методик для трансфера?
- В каком документе необходимо отразить стратегию трансфера для передаваемых методик?
Рис. 1 Этапы, предшествующие выбору методик
Трансфер аналитических методик должен охватывать весь объем аналитических испытаний, необходимых для подтверждения соответствия передаваемого лекарственного средства спецификациям, входящим в регистрационное досье лекарственного средства [1,2].
До проведения трансфера необходимо определить (выбрать) стратегию контроля лекарственных средств. Например, при планировании технологического трансфера может появиться необходимость в дополнительных показателях контроля полупродукта. Если препарат находится на этапе разработки, то при согласовании стратегии контроля с принимающей стороной может потребоваться изменение спецификаций на АФС и/или лекарственный препарат, и вероятно, изменится перечень методик для контроля. Поэтому до составления списка методик, запланированных к передаче, передающей и принимающей стороне необходимо согласовать спецификации на сырье и материалы, полупродукты и готовую продукцию.
«Трансфер технологии на площадку принимающей стороны может потребовать внесения изменений в предложенную передающей стороной стратегию контроля. Поэтому, перед началом трансфера аналитических методик передающая и принимающая стороны обсуждают, принимают или изменяют набор контрольных точек и (или) их характеристик, исходя из особенностей каждого конкретного лекарственного средства с использованием риск-ориентированного подхода. После чего составляется план трансфера аналитических методик» [2].
Параметры спецификации зависят от объекта контроля (АФС, полупродукты или готовая продукция) и лекарственной формы. Ниже приведены примеры показателей качества для спецификации на лекарственное средство и предполагаемых действий для соответствующих им методик (составлено на основе руководящих указаний [1-3], – прим. автора).
Трансфер
- - Подлинность
- - Количественное определение
- - Примеси
- - Однородность дозирования
- - Растворение
- - Остаточные растворители
Ревалидация
- - Микробиологическая чистота
- - Стерильность
Воспроизведение методик
- - pH
- - Потеря в массе при высушивании
- - Общая зола
- - Кислотное число
В рекомендациях по трансферу ISPE [3] и ЕАЭС [2] для АФС и разных лекарственных форм приведен пример параметров спецификации, для методик контроля которых требуется проведение трансфера. В представленной ниже таблице фиолетовым шрифтом обозначена информация, которая представлена только в рекомендациях ЕАЭС [2]. (В новой, 3-й версии руководства ISPE по трансферу [6], такая таблица отсутствует - прим. автора).
Примечания к таблице:
*Микробиологический контроль относится только к тем АФС, которые поддерживают микробиологический рост.
**Термин «физические критерии» может по-разному применяться к различным лекарственным формам. Например, этот термин может означать прозрачность раствора или рН парентеральных или офтальмологических препаратов, или твердость для твердых оральных форм. Для ингаляционных продуктов этот термин относится к размеру частиц.
(только ЕАЭС): Позиция «физические критерии» включает в себя различные показатели качества, в том числе и фармакопейные (например, прозрачность, цветность, рН, и др.). Для таких показателей качества оценкой трансфера аналитических методик может быть соответствие спецификации и (или) сопоставимость с передающей стороной. Трансфер аналитических методик по данным показателям проводится на усмотрение передающей или принимающей стороны
***(только ЕАЭС):В позиции «примеси (продукты разложения)» так же рассматриваются остаточные органические растворители, остаточные ДНК клетки-продуцента, остаточные белки и др. (если применимо). **Позиция «время растворения (диспергирования)» относится к лиофилизированным парентеральным препаратам. ***Позиция «микробиологическая чистота» относится только к тем активным фармацевтическим субстанциям, которые поддерживают
**** (только ЕАЭС): Позиция «Растворение (скорость высвобождения, время растворения (диспергирования))» относится к лиофилизированным парентеральным препаратам.
Для выбора методик, для которых необходим трансфер, проводится анализ рисков. В соответствии с монографией Фармакопеи США [4] выбор методик для трансфера, объем работ и стратегия трансфера, проводится на основании анализа рисков с учетом:
- опыта и знания принимающей стороны,
- сложности продукта и его спецификации,
- особенности методики.
В вышеприведенном перечне параметров спецификации и требуемых мероприятий для передачи, выбор стратегии основан только на предполагаемой сложности методики, остальные факторы следует учесть при рассмотрении конкретной ситуации.
Необходимо иметь в виду, что для любой методики может понадобиться ревалидация, если при трансфере возникает необходимость внесения изменений в методику.
Особенности выбора стратегии для некоторых методик
Подлинность
Контроль подлинности может в значительной степени варьировать по сложности и используемым методам. Поэтому возможны следующие варианты трансфера методики:
- возможно объединение с трансфером методики количественного определения [2,3] там, где контроль подлинности основан на результатах другого теста, такого как время удерживания (RT) в ВЭЖХ/ГЖХ, трансфер обычно включен в трансфер количественного определения и состоит в подтверждении времени удерживания [3].
- там где контроль подлинности основан на интерпретации спектра (УФ или ИК), трансфер используется для гарантии того, что подготовка пробы и приборов может давать эквивалентные результаты [3].
- там, где контроль подлинности основан на химической реакции (т.е. колориметрия, титрование и т.п.) или физических свойствах (т.е. температура плавления, показатель преломления и т.д.), метод не нуждается в квалификации до тех пор, пока метод хорошо разработан и персонал принимающей лаборатории достаточно обучен данному методу [3].
Требуется оценка и других уникальных тестов подлинности и, в зависимости от сложности процедуры, они могут потребовать трансфера, который должен включать подготовку проб и полученные данные [3].
Однородность дозирования
Если метод определения однородности дозирования эквивалентен методу количественного определения тогда обычно не требуется отдельный перенос метода для количественного анализа [2,3] (т.е. стандартные образцы и пробы приготовлены в эквивалентных концентрациях, а условия хроматографирования и критерии пригодности системы такие же, и т.д.) [3].
Фармакопейные методики
В большинстве случаев фармакопейные методики не нуждаются в трансфере [1,2]. Для подтверждения возможности их использования обычно проводится верификация [4].
Хотя верификация не требуется для простых фармакопейных методов. К ним относят: определение потери в массе при высушивании, определении общей золы, кислотного числа и при использовании простых инструментальных методов таких как измерение рН [4].
Но если фармакопейный метод допускает различное исполнение и аналитическая методика доработана и валидирована передающей стороной для конкретного производства, то трансфер такой аналитической методики (может быть [1]) необходим [1,2].
Кто определяет перечень методик, для которых необходим трансфер?
В руководстве ВОЗ [1] выбор методик для трансфера закреплен за передающей стороной. Именно передающая сторона обладает информацией о сложности методик на основании опыта работы, но принимающая сторона должна оценить необходимость трансфера определенных методик и масштаб проведения предполагаемых работ с учетом накопленного опыта персонала лаборатории. Поэтому оптимально, если обе стороны совместно будут принимать решение о количестве методик, для которых планируется трансфер. Такой подход описан в рекомендациях ЕАЭС [2]:
В каком документе указывается список методик для трансфера?
В правилах GMP [5] указано, что
«протокол трансфера методик должен включать идентификацию испытаний, которые должны быть выполнены, и соответствующие методики испытаний, подлежащие трансферу».
В руководящих указаниях ISPE [6] рекомендуется составлять 2 документа при планировании трансфера методик: план и протокол трансфера, если необходим трансфер двух и более методик. В плане можно указать общую информацию о стратегии трансфера.
Таким образом, либо в плане, либо в протоколе, должны быть перечислены все методики, которые планируются к использованию принимающей стороной с указанием необходимости трансфера.
Необходимость обоснования выбора методик для трансфера
Алгоритм выбора методик для трансфера следует прописать во внутреннем документе организации (например, в стандартной операционной процедуре (СОП) по трансферу методик). При использовании стандартного подхода, не противоречащего рекомендациям по трансферу и внутренним требованиям организаций, участвующих в трансфере, нет необходимости приводить обоснование в каждом отдельном случае.
Для проведения дополнительных необязательных работ обоснование также не нужно. Не требуется пояснения в случае планирования сравнительного трансфера для методик, по которым трансфер можно не проводить, или ревалидации вместо трансфера.
Но если используется нестандартный подход, направленный на уменьшение объема работ (например, не планируется трансфер методики количественного определения, выбрана стратегия отказа от трансфера), то обоснование необходимо обязательно задокументировать в плане или протоколе.
Заключение
Важно до трансфера методик определить стратегию контроля сырья, полупродуктов, лекарственного препарата, определить необходимость контроля остаточных загрязнений АФС и/или вспомогательных веществ в смывах с оборудования. После определения перечня методик, которые запланированы для передачи в принимающую сторону, необходимо их указать в плане или протоколе трансфера. Для сложных методик и/или в случае отсутствия необходимого опыта у принимающей стороны оптимальной стратегией передачи методик будет трансфер.
Литература
1. WHO Technical Report Series, 2011, No 961. Annex 7, pp. 286-309: WHO Guidelines on transfer of technology in pharmaceutical manufacturing.
2. Руководство по трансферу технологий и (или) аналитических методик при производстве лекарственных средств, утв. Рекомендацией Коллегии Евразийской экономической комиссии от 8 июня 2021 г. № 11.
3. ISPE, Good Practice Guide: Technology Transfer, Second Edition. 2003.
4. USP: Monograph <1224>. Transfer of analytical procedures, <1226> Verification of compendial procedures.
5. Правила надлежащей производственной практики (GMP) Евразийского экономического союза, утв. Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.20216 № 77.
6. ISPE, Good Practice Guide: Technology Transfer, Third Edition. 2018.
Версия для печати