Проблемные вопросы GMP: Периодичность калибровки весов

Автор: Александр В. Александров

Статус: Статья опубликована в журнале "Промышленное обозрение. Фармацевтическая отрасль" №4 (15) 2009, с. 24-27

Неконкретность и неоднозначность формулировок ряда требований GMP при отсутствии рекомендаций со стороны отечественных профессиональных организаций значительно затрудняет внедрение фармацевтической системы качества. В свою очередь, инспектор, с чувством собственной значимости, часто забывая, что выражает не личную точку зрения, а позицию государства, с легкостью принимает «усложнения» системы, не воспринимая и не допуская мысли о возможном «упрощении» работы в условиях GMP, на основании накопленного опыта и новых знаний.

В этой статье мы продолжаем обсуждение спорных вопросов и ситуаций, возникающих в ходе инспекций на соответствие GMP.

Проблемный вопрос 3: Периодичность калибровки весов, применяемых в производстве и контроле качества лекарственных средств

По данному вопросу нашей команде часто приходится участвовать в дискуссиях, которые носят весьма оживленный и острый характер. Споры о калибровке весов, и особенно весов с автоматической калибровкой встроенной гирей или весов с самокалибровкой, возникают практически при каждой инспекции на соответствие GMP. Зачастую, инспектора и специалисты компаний, не находят в требованиях GMP должной опоры, для обоснования своей позиции по периодичности калибровки средств измерений. Давайте попробуем разобраться!

Теория вопроса

Критичность операций по взвешиванию отражена в пунктах 3.40, 3.41 и 5.33 GMP. В соответствии с этими требованиями:

• погрешность весов должна соответствовать производственным и контрольным операциям, для которых они применяются (3.40);
• периодичность калибровки весов необходимо установить в письменной процедуре, а результат калибровки оформлять документально (3.41);
• необходимо проводить независимую проверку каждого выданного вещества, его массы и объема. Результаты таких проверок необходимо оформлять документально (5.33).

В соответствии с рекомендациями ISPE, оборудование, отнесенное к критическому в отношении качества лекарственных средств, подвергаются более частой калибровке и техническому обслуживанию. А управление и документальное оформление таких процедур требует соответствующей квалификации и практического опыта. При этом, определяя периодичность калибровки, во внимание, как правило, принимаются:

• рекомендации производителя оборудования (средства измерения);
• сложившаяся практика в компании при работе с критическими системами и оборудованием;
• сложность процедур калибровки и ее стоимость;
• требования к компетентности обслуживающего персонала;
• способы и методы поддержания оборудования в квалифицированном состоянии;
• характер и количество изменений, которые вносятся в систему.

В любом случае, если принимать во внимание требования GMP ВОЗ, в компании необходимо задать интервал значений, в пределах которого результаты измерений будут считаться приемлемыми.

Терминология

На наш взгляд, первопричина непонимания между специалистами связана со сложностью понятий «поверка», «калибровка», «юстировка» и «проверка». Взаимосвязь этих понятий представлена на рис. 3.1.

Другими словами, закладываемое инспекторами понятие «калибровка» весов в международной практике носит несколько иной характер, а именно «проверка с помощью внешней гири», необходимая для подтверждения точности шкалы деления весов на момент взвешивания, а никак ни для подтверждения метрологических характеристик.

Иногда в качестве синонима термина «проверка весов с помощью внешней гири» используется термины «контроль точности показаний весов» или «оценка погрешности нагруженных весов».

Т.е. с заданной периодичностью проводятся проверки весов с помощью внешней гири, при необходимости юстировка (регулировка). По межкалибровочным интервалам (или при превышении допустимой погрешности при проверке и юстировке) проводится калибровка и поверка (не менее одного раза в год).

В соответствии с п. 7.1.3 ISO 10012:2003, необходимо оценить целесообразность защиты весов от несанкционированной юстировки с применением защитной пломбы.

Факторы, влияющие на весы при их эксплуатации

В соответствии с европейской Директивой 90/384/ЕЕС, принцип взвешивания основан на измерении силы тяжести, действующей на взвешиваемое тело. Точность взвешивания – это степень приближения результатов измерения к некоторому действительному значению физической величины. Чем меньше погрешность, тем выше точность. При этом обязательно существует погрешность взвешивания, причинами которой могут быть различные факторы. А условия эксплуатации весов в фармацевтической промышленности могут значительно влиять на величину фактической погрешности. В таблице 3.1 приведены некоторые факторы, влияющие на точность взвешивания.

Таблица 3.1

Влияние всех указанных факторов приводит к необходимости частой проверки весов.

Обоснование периодичности проверки весов с помощью внешней гири

Периодичность проверки с помощью внешней гири во многом зависит от точности весов, критичности операций по взвешиванию и параметров рабочей среды, в которой весы эксплуатируются. Обоснованная периодичность может быть разной – несколько раз за смену, ежедневно при первом взвешивании, еженедельно, ежеквартально и т.п.

При этом возникает вопрос, почему устойчивым требованием инспектора является именно ежесменная проверка весов с помощью внешней гири перед первым взвешиванием? Первое что приходит на ум, это презумпция невиновности, гарантированная конституцией, и логичная фраза «Не наша задача доказывать свою правоту, а пусть инспектор еще докажет нашу вину! Да и, в конце концов, какая бы периодичность ни была установлена, ведь п. 3.41 GMP не нарушается, а п. 5.33 GMP не это предполагает». Так?

Хорошо, тогда давайте представим ситуацию. На производственном участке, выявляется факт несоответствующей точности весов, используемых для подготовки навесок субстанций. Подобного рода отклонение необходимо рассматривать как критическое (несоответствие п. 3.40 GMP). Что это означает на практике? – Необходимость изолирования всей продукции, изготовленной с применением таких весов, от момента возникновения отклонения до окончания процедуры расследования. За соответствие мы может принимать только дату (время) последней проверки. Т.е. это могут быть и вчерашние результаты, и за неделю, месяц и даже за квартал.

Скажите, что это можно оспорить, ссылаясь на контроль качества (в том числе и по количественному содержанию в лекарственной форме) на этапе производства и выпуска продукции? Согласны? Но ведь была же валидация технологического процесса, в которой подтверждалась однородность распределения веществ? Да была! А вот действительно ли доказана однородность распределения веществ в массе (объеме), учитывая различие подходов FDA (основанного на решении судьи Уолина против компании Barr Laboratories) и подхода PDA, представленного в техническом отчете № 25 «Uniformity Analysis: Validation and In-Process Testing»?

Даже если доказана, и в ситуации, когда контроль качества выявляет отклонение по содержанию вещества в твердой лекарственной форме, есть ли уверенность в возможности догрузки веществ и отсутствии негативных последствий повторного перемешивания, например расслоения массы из-за статической электризации частиц? Да и в растворах, например, при завышенном количественном содержании АФС, – есть ли возможность увеличить объем раствора для разведения (соответственно увеличив размер серии), не изменятся ли показатели рН, кислотного числа, цветности и т.п.? И это валидацией подтверждено? Замечательно!

В любом случае, отклонение потребует тщательной оценки (п. 5.39, 5.62 GMP) по каждой изготовленной за такой период серии, и как следствие приведет к значительной потере времени на этапе принятия решений и дополнительным затратам на переконтроль (п. 5.64 GMP) и/или мониторинг стабильности (п. 6.30 GMP).

Другая ситуация, – не проводя частой проверки аналитических весов в Отделе контроля качества (ОКК), каким образом можно подтвердить факт надежности и достоверности результата контроля качества? На каких данных будем основываться при расследовании ООS? Не подтвердив точность шкалы деления весов в момент испытаний, мы не сможем подтвердить надежность и достоверность результата ОКК, а в соответствии с ISO 17025 это потребует отзыва результатов контроля за весь период неопределенности, а по факту и всех «отличившихся» серий продукции согласно п. 8.11 GMP. Далее, всю возвращенную продукцию с учетом п. 5.65 GMP вероятнее всего придется уничтожить.

Вот и получается, что сэкономив одну-две минуты оператора, мы рискуем потерять значительно больше, учитывая серьезность возможных последствий и высокую вероятность разбалансировки весов при их эксплуатации, очистке и/или долгом простое.

Поэтому, для весов, применяемых в фармацевтической компании, общепринятым считается проведение ежесменной проверки с помощью внешней (проверочной, юстировочной) гири.

И чем точнее весы и выше требования к точности получаемого результата, тем чаще нужно контролировать точность взвешивания весов.

Хотя, с другой стороны, при надлежащем обосновании, приемлемым может считаться выбор иной периодичности проверки в соответствии с таблицей 3.2.

Таблица 3.2: Периодичность проверки весов с помощью внешней гири с учетом критичности операций взвешивания

Однако, такой подход потребует наличия четкой системы идентификации критических и некритических весов, с последующим периодическим подтверждением эффективности принятой системы маркировки и отслеживания периодичности проверки.

Любая операция по проверке является строгой последовательностью определенных действий. Как правило, при эксплуатации весов выполнять проверку доверяют пользователям. В свою очередь пользователи должны пройти специальное обучение по утвержденной СОП, иметь опыт и периодически подтверждать свои навыки. Результаты проверки необходимо регистрировать в журналах соответствующей формы.

Требования к внешней гире

В международной практике, требования к проверочным (юстировочным) гирям, установлены рекомендациями OIML R111-1 «Weight of classes Ex, Mx. Part 1: Metrological and technical requirements, 2004 (E)», которые требуют соответствия не только по метрологическим характеристикам, но и по плотности материала, шероховатости поверхности и магнитной восприимчивости. При этом, метролог компании, может самостоятельно аттестовать все применяемые гири, без привлечения государственного поверителя.

В отечественной практике, требования к гирям установлены в ГОСТ 7328-2001 (ДСТУ ГОСТ 7328:2003), и все проверочные (юстировочные) гири требуют периодической внешней калибровки и поверки.

Класс точности и номинальную массу используемой гири указывает изготовитель весов, и такие сведения приводятся в паспорте или руководстве по эксплуатации на весы. Правило, которого придерживается большинство изготовителей весов, можно сформулировать следующим образом: вклад гири в погрешность весов не должен превышать цены деления весов.

Какую гирю целесообразно использовать – необходимо определить метрологу предприятия для каждых конкретных весов. Как правило, масса проверочной гири составляет 80-100% от наибольшего предела взвешивания (НПВ) весов. При этом действуют следующие правила:

• Чем ближе масса гири к той нагрузке, которую предстоит пользователю взвешивать, тем точнее будут взвешивания на этой нагрузке;
• Чем меньше масса гири по сравнению с НПВ, тем большая погрешность будет на НПВ.

Комплект проверочных гирь, суммарная масса которых равна наибольшему пределу взвешивания, всегда должен находиться рядом с весами, с тем, чтобы температура гирь и весов были одинаковыми (особенно это важно для весов специального класса). Все гири должны находиться в футляре и брать в руки каждую из них следует в перчатке, салфеткой или пинцетом.

Особенности по современным весам с встроенной гирей

Практически все специалисты в фармацевтической отрасли согласны, что лучший путь совершенствования – это исключение человека из любого процесса. И часто можно услышать мнение, что с появлением весов со встроенным механизмом проверки внутренней гирей, ожидания инспекторов о проверке внешней гирей являются устаревшим требованием (см. рис. 3.2). Так ли это? Опять же, давайте попробуем разобраться!

Есть ли у нас уверенность в работоспособности автоматизированных средств измерений, учитывая сложность их подтверждения?

Рис 3.2: Классификация весов по типу юстировки

И на самом деле, гиря для ежесменных проверок может быть встроенной (т.н. устройство юстировки со встроенной гирей). Масса встроенной гири и ее точность определяются характеристиками внешней гири, от которой была передана – записана в память весов, масса, и влиянием случайной составляющей погрешности самих весов. Тем не менее, учитывая характер всего вышесказанного, для подтверждения работоспособности механизма юстировки со встроенной гирей, все же целесообразно проводить частые проверки с помощью внешней гири.

В свою очередь, для весов с самоюстировкой (самокалибровкой), принцип системы FACT основан на мониторинге изменений температуры окружающей среды с помощью встроенной термопары, и при достижении порогового значения температуры система самостоятельно запускает калибровку. Однако это не устраняет влияния на весы других факторов согласно табл. 3.1. И соответственно, пока работоспособность системы самокалибровки не подтверждена документально, целесообразно ежесменно проводить проверку с помощью внешней гири, после подтверждения – определяться уже по данным полученным при квалификации, исходя из критичности операций взвешивания.

Решение следовать нашим рекомендациям либо нет, это право, а не обязанность. В конечном итоге, каждый должен выбрать то, что считает правильным для собственной компании.

Уважаемые читатели! Предлагаем Вам сформулировать спорные вопросы и ситуации, с которыми Вы сталкиваетесь в ходе работы и инспекционных проверок на соответствие GMP, и выслать их на наш электронный адрес, и мы постараемся не только разъяснить, но и приложить усилия для их всестороннего обсуждения.