Публикации

Александр В. Александров

Президент международной группы компаний «ВИАЛЕК», аудитор систем управления Европейской Организации Качества (EOQ)

Проблемный вопрос 4: Существуют ли конкретные требования по использованию, обращению и хранению пресс-инструмента для изготовления таблеток?

Несмотря на всю однозначность ответа по данному вопросу, в ходе различных инспекций постоянно возникают ситуации, которые связаны с неоднозначностью нормативных требований в отношении обращения с пресс-инструментом. Один инспектор требует обязательное наличие мастер-файла на пресс-инструмент и необходимость иметь отдельные комплекты пресс-инструмента для каждого лекарственного препарата, - другие даже не обращают на пресс-инструмент никакого внимания.

Правильный заказ, осмотр, обращение и техническое обслуживание пресс-инструмента является наиболее важным при изготовлении таблеток надлежащего качества и количества. Использование пресс-инструмента, которое не соответствует требованиям по размерам, может влиять на качество таблеток, эффективность пресса и скорость производства таблеток. Несоответствие пресс-инструмента требованиям спецификации также может (1) уменьшать срок эксплуатации пуансонов; (2) уменьшить производительность таблеточных прессов и (3) вызывать серьезную порчу пресс-инструмента и прессов.

Качество пресс-инструмента намного важнее, чем его цена. Неисправный пресс-инструмент может вести к колоссальным потерям продукта, потере производительности, затраченной на переработку и/или повторную обработку таблеток плохого качества.

Ниже приведены рекомендации изготовителей пресс-инструмента и поставщиков таблеточных прессов, а также ожидания европейских GMP-инспекторов в отношении пресс-инструмента.

Ответственность за пресс-инструмент

Очень важно назначить в компании лицо или подразделение, ответственное за обращение, содержание и техническое обслуживание пресс-инструмента, поддержание документации (мастер-файлов) и изготовление копий чертежей таблеток и пресс-инструмента. Такое лицо или лица должны быть добросовестными, легко адаптирующимся, и что наиболее важно, быть хорошо натренированными в технике обращения с пресс-инструментом. Идеальным для такой работы считается лицо с базовыми знаниями механики; однако, при этом наличие инженерных знаний не является обязательным.

Ответственность такого лица (лиц) или подразделения заключается в следующем:

o Установить предполагаемую процедуру утверждения чертежей, которая как минимум, включает оценку и одобрение всех чертежей

• Службой производства
• Службой качества
• Инженерной службой
• Отделом регистрации лекарственных препаратов

o Обеспечивать утверждение документации на пресс-инструмент;

o Поддерживать в актуальном состоянии все копий утвержденных чертежей. Если чертежи изменяются или аннулируются, копии более ранних версий чертежей должны быть собраны и уничтожены.

Спецификация на пресс-инструмент

Детальная спецификация с требованиями к конструкции пресс-инструмента представлена в международном стандарте ISO 18084:2005 «Пресс-инструмент для прессования таблеток. Пуансоны и матрицы».

Необходимость изготовления пресс-инструмента в пределах точной спецификации, нужно рассматривать так же, как и обязательность соблюдения требований GMP к производству, упаковке и реализации лекарственных препаратов. Также важно понимать, что на период нормальной эксплуатации значительно влияет выбранный тип инструментальной стали и ее прочность. Пресс-инструмент, который превышает рекомендуемый диапазон прочности, может давать трещины в ходе эксплуатации, в то время, как слишком мягкий пресс-инструмент быстро истирается.

Обращение пресс-инструмента на производственном участке

Предполагается, что фармацевтическая компания должна иметь надежную систему учета, использования и технического обслуживания пресс-инструмента. Правильное обращение, хранение и техническое обслуживание комплектов пресс-инструмента увеличит максимально возможное время эксплуатации и минимизирует проблемы качества лекарственной формы – отклонения в массе отдельных таблеток, распадаемость, залипание и т.п. К основным рекомендациям по обращению можно отнести:

• каждый комплект пресс-инструмента необходимо идентифицировать внутренним кодом (номером), принятым на предприятии. Такой код рекомендуется наносить непосредственно на каждый пуансон и матрицу;
• для каждого конкретного лекарственного препарата желательно иметь отдельные комплекты пресс-инструмента;
• любые операции операторов и слесарей с пресс-инструментом, должны выполняться в хлопчатобумажных перчатках. Необходимо предотвращать попадание отпечатков пальцев на рабочую поверхность пуансона (что может вызвать появление ржавчины);
• необходимо периодически проводить осмотр пуансонов и матриц на отсутствие коррозии, даже если они могут долгое время храниться без применения в производстве. При этом, считается что применение легкого покрытия из нетоксичного смазочного материала защитит пресс-инструмент от окисления;
• никогда нельзя допускать контакта (касания) головки пуансона с
• любой частью другого пуансона, или в прессе, или в станке, или в хранилище;
• любой частью таблеточного пресса
• любым металлическим оборудованием, таким как тиски, полировальное оборудование и т.п.;
• любой частью металлического контейнера для хранения.
• пуансоны и матрицы, извлеченные из таблетпресса, должны быть очищены и осмотрены перед любым техническим обслуживанием. Идеальным устройством для очистки является ультразвуковая баня с водой очищенной.
• при транспортировке пресс-инструмента от места хранения к таблеточному прессу и обратно, рекомендуется использовать тележку, стойку или поддон для предотвращения любого смещения пресс-инструмента;
• все адгезивные пасты, очищающие жидкости и другие материалы должны быть нетоксичны, не вызывать ржавчины и одобряться службой качества; o необходимо вести учет использования пресс-инструмента при изготовлении конкретных серий лекарственных препаратов;
• на протяжении всего жизненного цикла необходимо отслеживать данные по количеству проведенных полировок и результаты периодического замера размеров, которые помогут при прогнозировании срока замены комплекта пресс-инструмента.

Действия при выдаче комплекта пресс-инструмента в работу

• провести визуальный осмотр комплекта;
• проверить единицы комплекта, чтобы убедиться в правильной подгонке между верхним и нижним пуансонами и соответствующей матрицей;
• в журнале учета работы зафиксировать название лекарственного препарата, заявляемую прочность таблетки и внутренний код лекарственного препарата;
• задокументировать номера серий лекарственного препарата, которые были оттаблетированы с помощью данного комплекта пресс-инструмента;
• провести очистку комплекта пресс-инструмента. Для очистки нельзя использовать края своей одежды;
• рассчитать и задокументировать текущий статус пресс-инструмента;
• при достижении условий планового обслуживания (например, число серий, количество произведенных таблеток и т.д.) провести технический осмотр и необходимое техническое обслуживание;
• по окончании использования комплекта пресс-инструмента, вернуть его на постоянное место хранения.

Пресс-инструмент необходимо хранить надлежащим образом для предотвращения окисления и последующей коррозии. Система хранения должна быть безопасной и практичной, обеспечивать компактную и удобную для пользователя схему размещения при хранении пуансонов и матриц. Каждый комплект должен храниться отдельно в контролируемых условиях в специально приспособленных переносных контейнерах и/или стационарных металлических шкафах.

Документация по пресс-инструменту

Документация по пресс-инструменту, как правило, включает:

• СОП по заказу, обращению, выдаче, инспекции и техническому обслуживанию, хранению и т.п.
• Спецификация на пресс-инструмент;
• Чертежи пуансонов и матриц;
• Чертежи оригинальной таблетки;
• Заявка на изготовление пресс-инструмента;
• Протокол приемки комплекта пресс-инструмента;
• Журнал(ы) учета и выдачи пресс-инструмента;
• Протоколы инспекции;
• Журналы регистрации ремонтных работ и т.п.

Все вышеуказанные документы могут объединяться в один общий документ, как правило, под названием «Досье по пресс-инструменту», или «Досье на комплект пресс-инструмента для лекарственного препарата хх» или «Мастер-файл по пресс-инструменту» и т.п.

СОП по пресс-инструменту или соответствующая спецификация, может включать:

• Название продукта, изготавливаемого с помощью конкретного пресс-инструмента;
• Штампованный код продукта (если он указывается на таблетке);
• Геометрический размер таблеток и форма;
• Положение пуансона (верхнее или нижнее)
• Тиснение на пуансоне;
• Номер чертежа таблетки;
• Список одобренных поставщиков (изготовителей) пресс-инструмента;
• Номер чертежа поставщика пресс-инструмента;
• Дата пересмотра СОП (спецификации) и др.

При этом, наличие информации для верхнего и нижнего пуансонов необходимо помещать на отдельных строках, т.к. на верхние и нижние поверхности таблетки часто наносят различные тиснения.

Заказ пресс-инструмента

Все заказы пресс-инструмента необходимо осуществлять по техническим характеристикам, соответствующим документации, утвержденной на предприятии. В заявку на пресс-инструмент, необходимо включать, как минимум, следующее:

• Соответствующий номер(а) чертежа таблетки/пресс-инструмента или пуансона;
• Идентификационный номер(а), который нанесен/выгравирован на каждом комплекте (для обеспечения прослеживаемости);
• Описание логотипа и ориентации пуансона, если это применимо;
• Размер пуансона и матрицы;
• Тип инструментальной стали для пуансонов и матриц;
• Марка и модель таблеточного пресса;
• Число позиций пресс-инструмента в таблеточном прессе;
• Конструкционные особенности пресс-инструмента (например, наконечники пуансонов из хрома, конусообразные матрицы и т.д.).

Также, на практике рекомендуется, чтобы каждый заказ по количеству включал дополнительно 10 % пуансонов и 5-10% матриц.

В отношении цены при выборе поставщика, в международной практике рекомендуется исходить из конечной стоимости пресс-инструмента на одну таблетку, т.е. с учетом общего количества таблеток, произведенных с помощью конкретного комплекта пресс-инструмента.

Например, рассмотрим простой пример:

	Поставщик 1	Поставщик 2	Поставщик 3
Стоимость одного комплекта пресс-инструмента	1 500 USD	1 200 USD	2 700 USD
Среднее количество таблеток, фактически произведенное на одном комплекте	5 000 000	17 000 000	15 000 000
Конечная стоимость пресс-инструмента на млн. таблеток	300 USD	71 USD	180 USD

Т.е., согласно примера, очевидная экономия при покупке пресс-инструмента у поставщика № 1, потенциально может привести к значительным потерям, связанным с переработкой продукта, простоями и повторным заказом комплекта пресс-инструмента. Согласны, данный пример достаточно виртуальный, но в ситуации, когда инженерная служба ведет учет использования пресс-инструмента, показатели производительности по пресс-инструменту могут стать ключевым критерием оценки поставщика.

Приемка комплекта пресс-инструмента

При получении комплекта пресс-инструмента, исходя из степени доверия к поставщику (изготовителю) пресс-инструмента, осмотр комплекта может быть полным (по каждой единице из комплекта) либо выборочным.

Как правило, в программу приемки включают:

• Визуальный осмотр (заявленная комплектность, отсутствие повреждений, коррозии, заусениц или вмятин и т.п.);
• Контроль надписей на поверхности пуансонов и матриц (по согласованным чертежам);
• Проверка заявленных размеров пуансонов и матриц;
• Тест на прочность инструментальной стали.

Все операции по приемке комплекта пресс-инструмента необходимо надлежащим образом документировать в журналах или протоколах приемки (инспекции) установленной формы.

Техническое обслуживание пресс-инструмента

Общая схема технического обслуживания комплекта пресс-инструмента заключается в следующем:

• провести очистку в соответствии с утвержденной процедурой (СОП);
• осмотреть пуансоны и матрицы на предмет износа и наличие дефектов;
• обработать изношенные или поврежденные пуансоны и матрицы по установленным процедурам (СОП);
• удалить изношенные и поврежденные пуансоны и матрицы, не подлежащие исправлению. При этом необходимо, уничтожить опознавательную маркировку на любом отбракованном пресс-инструменте;
• обмерить выбранный пресс-инструмент для замены удаленного, после чего обеспечить правильную подгонку с оставшимися пуансонами и матрицами из данного комплекта. Некоторые специалисты и GMP-инспектора настаивают на замене всего комплекта пресс-инструмента при первом выявлении изношенного и/или поврежденного пуансона (матрицы);
• периодически осматривать комплекты, включая те, которые не используются, по программе приемки комплекта пресс-инструмента (см. выше);
• после того, как все ремонтные работы завершены, необходимо снова провести очистку комплекта пресс-инструмента.

Любые действия с пресс-инструментом может выполнять только хорошо обученный персонал, а все действия необходимо тщательно документировать в установленных формах записей (журналы, протоколы).

В объем технического обслуживания пресс-инструмента, как правило, входит:

для пуансонов

• очистка пуансонов от таблеточной массы и масел после удаления из таблет-пресса;
• осмотр (инспекция) каждого пуансона с помощью увеличительного стекла (10х) или микроскопа;
• полировка пресс-инструмента для удаления заусениц и повреждений (сколотых или вмятых углов наконечников, головок пуансона); 
• проверка (измерение) размеров пуансонов с помощью компоратора
• контроль и поддержание величины рабочей длины пуансонов в определенном диапазоне; 
• концентричность (соосность) от наконечника пуансона до его цилиндра, размеров наконечника и закруглений головок;

для матриц

• осмотр на предмет наличия (1) уплотнительных колец в отверстиях, (2) износа или сцепления в отверстиях, (3) коррозии, и (4) заусенец или вмятин на наружном диаметре;
• определение размеров матрицы (высота, диаметр круглых отверстий);
• соосность круглых отверстий матриц.

Крайне важно свести к минимуму ремонтные работы для матриц, так как любая полировка отверстий матрицы приведет к зазору между наконечником пуансона и отверстием матрицы, и даже может привести к искажению отверстия матрицы. При нормальных рабочих условиях, протирка отверстия матрицы и наружной поверхности чистой тканью является вполне достаточной.

При техническом обслуживании важно понимать, что избыточное обслуживание или действия без необходимости, будут уменьшать срок эксплуатации пресс-инструмента.

Также, при рутинном техническом обслуживании пресс-инструмента, с установленной периодичностью, необходимо выполнять все измерения и инспекции, которые предусмотрены на этапе приемки комплекта пресс-инструмента.

На практике, инженерной службе рекомендуется организовать лабораторию (участок) по инспекции и ремонту пресс-инструмента. Такая лаборатория оснащается необходимыми инструментами (компаратор, моторизованные полирующие станки, наждачные бруски, микроскопы и т.п.). Там же может осуществляться хранение комплектов пресс-инструмента. Экономический эффект, полученный от продления срока эксплуатации пресс-инструмента и уменьшения отклонений и проблем в ходе изготовления таблеток, полностью покроет стоимость поддерживающего оборудования и время, затраченное на техническое обслуживание пресс-инструмента.

Критическим фактором в техническом обслуживании пресс-инструмента является оценка хрупкости наконечников пуансонов. Хотя наконечник пуансона предназначен выдерживать несколько тонн нагрузки в таблеточном прессе, он очень легко повреждается при незначительном контакте с твердой поверхностью. Многие пуансоны и матрицы повреждаются путем механического разрушения (например, дроблением и раскалыванием) и не подлежат ремонту, именно в процесс их обслуживания или хранения. Высокую стоимость таких повреждений можно уменьшить, или вообще исключить, если персонал будет относиться к пресс-инструменту (особенно к наконечникам пуансонов) как к изделиям из стекла, и соответствующим образом с ним обращаться. Для изолирования пуансонов друг от друга, а также от других поверхностей и случайного скатывания, рекомендуется использовать гофрированные полимерные ячейки, или соответствующие подставки (штативы).

Во многом, описанные выше принципы обращения с пресс-инструментом, полностью применимы для любых съемных частей технологического оборудования (щетки, барабаны, штампы маркировки на упаковочных линиях, фильтры сушек псевдоожиженного слоя и т.п.).

Решение следовать нашим рекомендациям либо нет – это право, а не обязанность. В конечном итоге, каждый должен выбрать то, что считает правильным для собственной компании.

Более детальные рекомендации и требования по управлению пресс-инструментом в соответствии с европейскими и американскими требованиями, Вы можете найти в авторском руководстве международной группы компаний «ВИАЛЕК» [www.vialek.kiev.ua].

Продолжение следует »

Уважаемые читатели! Предлагаем Вам сформулировать спорные вопросы и ситуации, с которыми Вы сталкиваетесь в ходе работы и инспекционных проверок на соответствие GMP, и выслать их на электронный адрес info@vialek.kiev.ua, а специалисты международной группы компаний «ВИАЛЕК» в свою очередь постараются их разъяснить и приложить усилия для их всестороннего обсуждения 

Статья опубликована в журнале "Промышленное обозрение. Фармацевтическая отрасль" №5 (16) 2009, стр. 20-23