Практика валидации процесса подготовки воды в фармацевтическом производстве

Автор: Александр В. Александров

Статус: Статья опубликована в журнале "Промышленное обозрение. Фармацевтическая отрасль" №3 (8) 2008, с. 24-26

Вода занимает ключевое место в любом современном фармацевтическом производстве. И в отношении валидации, подготовка воды относится к наиболее сложным и ответственным процессам, которые требуют тщательного подхода и непосредственно влияют на качество лекарственных препаратов. Согласно рекомендациям PIC, основной целью валидации системы водоподготовки является получение убедительного подтверждения, что система водоподготовки является стабильной и контролируемой.

Тем не менее, в последнее время, взаимодействуя с фармацевтическими компаниями по внедрению GMP, мы столкнулись с некоторым непониманием в вопросах планирования, проведения и мониторинга системы водоподготовки. Редко какая система водоподготовки функционирует таким образом, чтобы ее можно было назвать валидированной.

Для подготовки к валидации системы водоподготовки целесообразно использовать следующие материалы:

• Руководство FDA «Guide to Inspections of High Purity Water System» и
• Руководство ISPE по воде и чистому пару (Baseline Pharmaceutical Engineering Guide, Volume 4: Water and Steam Guide, October 1997),
• Технический Отчет PDA No.4 «Проектные концепции для валидации систем воды для инъекций» (Design Concepts for the Validation of Water for Injection System, 1983).

Объем валидации

Говоря о валидации системы водоподготовки, подразумевается необходимость проведения квалификации:

• оборудования для получения воды;
• сборников для хранения воды;
• насосов, трубопроводов и арматуры для распределения воды.

и непосредственно валидации процессов

• получения воды очищенной (PW) или воды для инъекций (WFI);
• санитизации (или санации) системы
• стерилизации пробоотборников для отбора проб воды из системы. 

Рис. Схема получения воды очищенной

Речь идет о следующих, связанных друг с другом, фазах:  

• квалификация проекта (DQ,  Design Qualification)
• квалификация монтажа (IQ,  Installation Qualification)
• квалификация функционирования (OQ, Operational Qualification)
• квалификация в эксплуатации (PQ, Performance Qualification)
• Обоснование системы мониторинга
• Выбор периодичности и методов профилактического обслуживания и санации

Особенности системы водоподготовки требуют четкого планирования и строгой координации усилий всех участников валидационных работ (DQ, IQ, OQ, PQ). Это вызвано тем, что после монтажа системы на месте, необходимо сразу же начинать ее эксплуатацию и квалификацию из-за повышенного риска микробного загрязнения.

На этапе подготовки к валидации, особое внимание необходимо уделять составлению плана пробоотбора по всем фазам. При этом необходимо строго придерживаться времени проведения испытания (не более 30 мин после отбора пробы), и необходимость использования стерильных пробоотборников.

При валидации следует использовать преимущественно лабораторные методы оценки показателей воды. Оn-line приборы (электропроводность, общий органический углерод (ТОС)) можно применять только для сравнения результатов, при этом оценивается их функционирование и достоверность результатов при последующей эксплуатации.

Учитывая длительность валидации, большой объем проводимых работ и критический характер системы, на этапе планирования целесообразно разработать отдельный Валидационный мастер-план для системы водоподготовки.

Квалификация проекта (DQ)

Квалификацию проекта целесообразно провести на этапе выбора конструкции системы водоподготовки из числа коммерческих предложений. В ходе такой квалификации DQ-эксперту (или команде экспертов) следует учитывать:

• характеристики питающей воды и полную картину сезонных колебаний параметров воды в течение года,
• профиль загрязнений и
• способ и качество очистки воды, проектную мощность;
• соблюдение принципов хранения и распределения воды очищенной или воды для инъекций;
• доступ ко всем элементам при санитизации системы;
• удобство пробоотбора для проведения валидации и пследующего мониторинга;
• конструкционные и эксплуатационные риски, связанные с системой.

При этом, особое внимание необходимо обратить на компетентность привлекаемых экспертов, и особенно на их способность оценить потенциальные риски, связанные с установкой и дальнейшей эксплуатацией системы. Зачастую, вложив значительные инвестиции, компания не получает нужного результата и не может провести валидацию системы, если при DQ не были учтены и проработаны все потенциальные проблемы. К примеру, если положиться на обобщенные литературные данные по характеру загрязнений питающей воды, тщательно не оценив их для конкретного предприятия, можем иметь проблемы следующего характера:

• повышенная концентрация газов (кислород и двуокись углерода) увеличивает скорость протекания реакций, повышает рН, ускоряет процессы коррозии;
• повышенное содержание солей кальция и магния (соли жесткости) приводит к быстрому росту отложений на внутренних поверхностях труб,
• для отдельных регионов и в зависимости от источника забора воды возможна различная природа микроорганизмов и т.д.

При проведении DQ целесообразно активно применять методологию управления рисками, связанными с качеством согласно Приложения 20 к Руководству GMP ЕС.

Отдельное внимание необходимо уделить выбору системы трубопроводов. Трубопроводы не должны оказывать никакого воздействия на качество воды, должны быть абсолютно инертными. Традиционно, используются трубы из нержавеющей стали сорта 316/L, с очень низкой шероховатостью поверхностей (0,4-0,6Ra). Для достижения нужного уровня гладкости нужна дорогостоящая электролитическая полировка. В тоже время, трубы системы из материала PVDF (поливинилиденфторид) не требуют дополнительной обработки по шероховатости.

При необходимости проведения DQ для уже функционирующей системы водоподготовки, необходимо оценить ее соответствие существующему проекту и уровню нормативных требований. В свою очередь необходимо подтвердить соответствие технической документации на систему фактическому состоянию самой системы.

Документация по результатам DQ:

• отчет по оценке рисков, связанных с качеством воды,
• спецификация на питающую (питьевую) воду
• спецификации на воду очищенную (PW) или воду для инъекций (WFI)
• полная спецификация на все элементы системы водоподготовки
• протокол и отчет квалификации проекта (DQ)
• согласованный проект системы водоподготовки от источника исходной воды до точек потребления.

Квалификация монтажа (IQ)

Главной проблемой при монтаже и последующей эксплуатации системы водоподготовки является потенциальный риск микробной контаминации и образование биопленки на элементах оборудования и трубопровода при консервации или временных отключениях. Такая биопленка крайне сложно удаляется при санитизации.

Поэтому, приступая к монтажу системы принципиально важно иметь понимание того, что сразу же после монтажа необходимо обеспечить незамедлительную и постоянную эксплуатацию системы водоподготовки. Другими словами, система водоподготовки должна быть смонтирована непосредственно перед запуском промышленного производства.

При IQ, как правило, проводится:

• Оценка технической, функциональной и сертификационной документации на систему;
• Проверка комплектности средств измерений, специальных инструментов и запасных частей, необходимых для эксплуатации;
• Подтверждение стерилизации или санитизации элементов при монтаже;
• Проверка соединений и монтажа всей системы, корректность средств измерений;
• Оценка уровня подготовки обслуживающего персонала;
• Пуск системы в эксплуатацию и стабилизация на установленных параметрах спецификации, включая:
• Пуск питающей воды и степень ее очистки,
• Испытание всех механических и электрических функций,
• Начало повседневной эксплуатации до стабилизации параметров
• Введение ежедневного пробоотбора по всем критическим блокам системы (как правило, на 2-4 недели).

Определенные сложности вызывает необходимость подтверждения IQ при уже функционирующей системе водоподготовки. В такой ситуации, необходимо дополнительно предоставить гарантии, что за период «бесконтрольного» монтажа и эксплуатации система сохранила свою пригодность к использованию (отсутствие микробной контаминации внутри системы).

Документация по результатам IQ:

• Планы FAT, SAT
• СОП(ы) по эксплуатации и обслуживанию системы водоподготовки,
• СОП(ы)по санитизации системы водоподготовки,
• План точек пробоотбора воды в системе,
• Приемо-сдаточные и пуско-наладочные акты ввода системы в эксплуатацию;
• протокол(ы) и отчет(ы) квалификации монтажа (IQ)

Квалификация функционирования (OQ)

Как правило, OQ, начинается при подтверждении выполнения следующих условий при IQ:

• система является установившейся и стабильной,
• результаты лабораторного контроля подтверждают соответствие своей спецификации,
• есть документальные подтверждения об устранении все неприемлемые отклонения.

При OQ необходимо подтвердить:

• надежность блокировок, сигнализации, записывающих устройств и системы управления
• устойчивость системы (отклонения не более ±10%)
• обеспечение давления и скорости потока воды в кольце (не менее 1 м/с)
• температурное распределение воды в кольце и баке-накопителе
• достаточность процедур санитизации или стерилизации
• провести доступные испытания нагрузкой в стрессовой ситуации (например, при отключении электроэнергии)
• обучить персонал, обслуживающий систему;
• обеспечить ежедневный отбор проб со всех мест пробоотбора (отбор проб из одинаковых точек и с одинаковой частотой чередуется таким образом, чтобы из каждой точки проба отбиралась хотя бы один раз в неделю, но в разные дни).

Данная фаза заканчивается после подтверждения того, что система эксплуатируется согласно СОП, и постоянно производит воду в соответствии с принятой спецификацией. При этом, особое внимание необходимо обратить на контроль пирогенов и микробного загрязнения. Продолжительность OQ, как правило, составляет от 2 до 8 недель.

Документация по результатам ОQ:

• детализированные СОП(ы) по эксплуатации и обслуживанию,
• детализированные СОП(ы) по санитизации,
• СОП по пробоотбору,
• протоколы обучения обслуживающего персонала,
• протокол и отче квалификации функционирования (ОQ).

Квалификация в эксплуатации (PQ)

PQ зачастую называют валидацией процесса получения воды (PV). При PQ необходимо подтвердить, что вода, получаемая в системе, соответствует своей спецификации на протяжении длительного времени. Следует доказать, что сезонные колебания качества питающей (питьевой) воды не оказывают влияния на качество воды очищенной или воды для инъекций. Это подтверждается непрерывным мониторингом системы на протяжении не менее одного календарного года (весна, лето, осень, зима). Для эффективного проведения PQ необходимо:

• составить детальную программу пробоотбора из каждого распределительного клапана в точке забора воды аналогично, как для OQ, исходя из условий:
• при подготовке воды для инъекций пробоотбор необходимо осуществлять ежедневно на протяжении всего этапа
• для воды очищенной, - ежедневно в течение первого месяца, далее в течение 2-3 месяцев можно уменьшить до двух-трех проб в неделю, в последующем достаточно одной пробы в неделю. Динамику уменьшения количества проб следует подтверждать стабильностью системы;
• объем каждой пробы не менее 100 мл.
• обеспечить мониторинг результатов в течение всего периода и регистрацию любых отклонений в составе воды
• тщательно протоколировать все действия по санитизации/стерилизации системы
• оценивать все отклонения, чрезвычайные ситуации или воздействия на систему (например, аварии, отключение электроэнергии).

Документация по результатам РQ:

• программа мониторинга системы водоподготовки(Quality Plane);
• программа обслуживания системы;
• протокол и отчет по квалификации функционирования (РQ).

Заключительный Валидационный Отчет

Все стадии валидационных испытаний, полученные результаты и рекомендации обобщаются в Заключительном отчете по валидации системы водоподготовки. Рекомендуемый объем отчета составляет 15-25 страниц. Примерная структура Отчета может быть следующей:

1) Цель проекта

2) Состав валидационной комиссии

3) Краткое описание системы водоподготовки

4) Обоснование спецификаций для воды

5) Описание программы валидации

1. схемы точек отбора проб
2. критерии приемлемости результатов измерений
3. характеристики средств измерений, включая сертификаты поверки/калибровки 

6) Обзор документов, разработанных/актуализированных за период валидационных испытаний

7) Обобщенные результаты валидации

8) Обоснование программы мониторинга

1. Обзор проблем, возникших при валидации, включая комплекс проведенных САРА-действий
2. Характер сезонных колебаний питающей воды 

9) Обоснование программы планово-профилактического обслуживания

1. Обзор износостойкости критических элементов системы
2. Приоритетный график замены элементов
3. Система управления изменениями 

10) Обоснование сроков и объема ревалидации

11) Необходимость уточнения знаний о рисках по качеству для системы водоподготовки

12) Заключение

Постоянный мониторинг системы водоподготовки

Мониторинг функционирования системы водоподготовки обычно проводится по программе PQ по следующим показателям:

• Показатели качества получаемой воды, контролируемые on-line и/или off-line:
• Электропроводность
• Общий органический углерод
• Микробное загрязнение (CFU – colony-forming units) и эндотоксины.
• Показатели функционирования системы:
• Температура воды в точке возврата (для горячих систем);
• Скорость потока в трубопроводах (для закольцованных систем);
• Давление;
• Периодичность замены фильтров
• Соблюдение графика санитизации системы и т.п.

Все результаты мониторинга должны отражаться в журналах (протоколах) по эксплуатации системы, любые отклонения должны тщательно протоколироваться.

При выявлении в системе ржавчины, необходимо провести оценку потенциальных рисков, а также подтвердить, что ее количество не влияет на качество получаемой воды, либо принять меры по ее удалению или замедлению ее роста.

Ревалидация 

Как правило, плановая ревалидация системы водоподготовки проводится

• для воды очищенной не реже 1 раза в 24 месяца,
• для воды для инъекций – каждые 12 месяцев.

В то же время, основываясь на безупречных результатах статистического мониторинга может быть обоснована иная периодичность ревалидации. При этом, на сроки значительно влияет информация об отключениях системы, сбоях и зарегистрированных отклонениях.

При критических или значительных изменениях или отклонениях в системе, а иногда и по результатам внепланового обслуживания, необходимо проводить внеплановую ревалидацию. Такая внеплановая ревалидация принимается как периодическая, и соответственно корректируется плановый график проведения валидационных работ.

Политику ревалидации необходимо детально отразить в Валидационном мастер-плане.

Конечно же, в данной статье есть ответы далеко не на все вопросы, связанные с валидацией системы водоподготовки, но все же это попытка собрать и проанализировать свои наблюдения и методы такой работы. 

Версия для печати