Cистема управления изменениями по GMP

Автор статьи: Александр В. Александров 

Любые инновации, совершенствования деятельности фармацевтической компании, результаты мониторинга процессов и контроля качества продуктов, а также корректирующие и предупреждающие действия неизбежно! ведут к изменениям. Нет смысла бежать от изменений, и если Вы заявляете, что у Вас нет изменений, на практике это означает только одно – Вы просто ими не управляете.

Для надлежащей оценки, одобрения и внедрения любых изменений требуется иметь эффективную систему управления изменениями. В отечественной практике, где к изменениям принято относиться достаточно просто, внедрение такой системы становится еще более актуальным. Ведь каждый местный «Кулибин» действует только из лучших побуждений: «Ну, ведь стало намного лучше!?», или обратная история: «Ну и что тут такого. Ну поменяли смазку, ну заменили режимы эксплуатации системы, работает же!?» При этом даже не задумываясь о том, что, как минимум, это может повлечь за собой реквалификацию (IQ, OQ или даже PQ), ревалидацию очистки или валидацию технологического процесса, что все усилия предприятия могут быть сведены на нет одним необдуманным «улучшением». Сегодня система управления изменениями больше известна под термином «контроль изменений (change control)», заявленным в 15_ом Приложении «Квалификация и Валидация» к Руководству GMP, согласно которому требуется наличие документированной процедуры на внесение изменений, влияющих на качество препаратов или воспроизводимость процесса. При этом все изменения должны быть обоснованы, документально оформлены и утверждены, включая оценку необходимости проведения ревалидации. С появлением документа ICH Q10 система управления изменениями отнесена к ключевым элементам фармацевтической системы качества. Эта система обеспечивает своевременность и эффективность непрерывного совершенствования деятельности, в то же время давая высокую степень уверенности в отсутствии незапланированных последствий изменений. На протяжении 2008 года нашей команде удалось создать и даже автоматизировать систему управления изменениями на нескольких фармацевтических компаниях Украины и России. В такой работе очень важно не перегнуть с формализацией системы, она должна быть гибкой, оперативной и понятной персоналу. В противном случае, система будет, но совсем неэффективной и вряд ли оправдает затраты на ее поддержание.

Объекты изменений

Важно понимать, что система управления изменениями распространяется, как минимум, на следующие объекты изменений:

• сырье и материалы;

• технические средства (помещения, оборудование, инженерные и компьютеризированные системы);

• технологические среды (вода, сжатый воздух, чистый пар, воздух производственных помещений и т.п.);

• методы очистки;

• методики контроля качества;

• ход и/или параметры технологических процессов;

• непосредственно сам лекарственный препарат (состав, размер серии, спецификация);

• ход и показатели процессов системы качества;

• компетентность персонала.

• объекты изменения;

• классификационный код изменения (АВСDЕ);

• инициаторов изменения (предполагаемые, существующие);

• кто информируется, в какой форме информируется?

• стандартный план внедрения изменения, включая расчетный срок на полное внедрение;

• условия принятия решений, а также уровень такого решения и т.д.

• выявленные:

• - скрытые (при проверках, самоинспекциях, внешних аудитах и т.п.);

• - оперативно задокументированные (например, при отклонениях);

• предложенные:

• - по устранению причин несоответствий (включая корректирующие и предупреждающие действия (САРА));

• - для улучшений

• критические;

•  умеренные;

• незначительные.

• внутренние;

• требующие официального уведомления регулирующих органов;

• - типа I (IA, IB);

• - типа II;

• - требующие новой регистрации.

• постоянные;

• временные.

• программируемые (наличие согласованного плана внедрения);

• непрограммируемые.

• сопротивление персонала, в особенности персонала инженерной службы;

• отсутствие документированного опыта работы с оборудованием, инженерными системами, лекарственными препаратами и т.п.;

• непонимание руководителями, да и чиновниками, сущности системы, ее назначения, серьезности и возможностей. Честное слово, иногда легче головой пробить каменную стену, чем упереться в мягкий и упругий живот управленца, который выступает против перемен. Этот живот пробить намного сложнее;

• постоянные поиски одной и той же информации, никто не знает «кто что знает», прошлый опыт компании никак не учитывается, поэтому все наступают на одни и те же грабли;

• работники плохо ориентируются в системе, не понимают и поэтому не хотят ее использовать;

• стремление службы качества к чрезмерному формализму и «заорганизованности», что создает общее негативное впечатление у других служб предприятия.

• изменение механизма принятия управленческих решений в компании с позиции оценки целесообразности, потенциальных рисков и наличия ресурсов;

• значительное упрощение работ при подготовке Обзора качества препаратов;

• накопление знаний в отношении процессов и продукции, предотвращение «утечки» опыта;

• повышение мобильности компании, ее способности к переменам: быстро передать, чтобы быстро применить;

• получение гарантии поддержания качества процессов и продукции.

Изменяться может все – показатели, критерии приемлемости, поставщики, степень и/или периодичность контроля. Очень важно четко идентифицировать все возможные изменения и установить механизм их рассмотрения. Для поддержания оперативного управления изменениями нами был предложен вариант автоматизации портфеля изменений, состоящий из детальных характеристик типовых изменений и отдельных карточек по каждому заявляемому в компании изменению. Информация в таком портфеле включает:

Классификация изменений

В ходе работы мы пришли к классификации изменений в компании по следующим принципам:

По характеру [A]:

По степени воздействия [B]:

По официальному статусу [C]:

По временному фактору [D]:

По согласованности действий [E]:

Классификация изменений может изменяться в зависимости от накопленного опыта, степени детализации и основана на величине потенциального риска, который количественно оценивается с помощью инструментов управления рисками по качеству (см. Приложение 20 к Руководству GMP)(см. таблицу 1).

При этом обращаем внимание, что временные изменения не могут быть незначительными.

Схема кодирования изменений

Для обеспечения четкой прослеживаемости и возможности оперативного управления предложена следующая схема кодирования изменений (см. таблицу 2). Кодирование всех изменений целесообразно передать Отделу обеспечения качества (ООК). На первом этапе важно обеспечить, чтобы инициатор изменения оказывал помощь ООК в классификации изменений. Иногда, в ситуации когда невозможно присвоить четкий код изменению, целесообразно проводить совещания экспертов (рабочих групп).

Элементы системы управления изменениями

Схематично структура системы управления изменениями представлена на рис. 1.

Условно в системе управления изменениями мы рекомендуем выделять 9 основных элементов. При этом, если внимательно посмотреть на эти элементы, они в целом совпадают с элементами системы управления корректирующими и предупреждающими действиями (САРА). Всю систему необходимо детально описать в документе системы качества (СТП, СОП и т.п.).

Формализация изменения

Степень формализации работ, связанных с изменением, зависит от классификации изменения и величины риска, связанного с таким изменением.

Критические и умеренные изменения требуют четкой формализации в виде согласованных форм протоколов (бланков). Что касается незначительных изменений, на наш взгляд, строгая формализация, наоборот, здесь может навредить, и в результате привести к увеличению количества скрытых изменений. И основная проблема в том, что очень важно четко прописать, какие изменения относят к незначительным, чтобы исключить соблазн «умельцев» к классификации изменений как незначительных по принципу «Я чего, я же только как лучше хотел?!»

При этом ООК необходимо обеспечить регистрацию любых изменений в едином каталоге регистрации изменений.

Таблица 1: Пример классификации изменений
Критические изменения	Умеренные изменения	Незначительные изменения
Изменения, которые имеют или могут иметь существенное влияние на критические свойства* системы, процессов, материалов, процедур и продуктов	Изменения, которые имеют или могут иметь незначительное влияние на критические свойства* системы, процессов, материалов, процедур и продуктов	Изменения, которые с низкой долей вероятности могут отразиться на критических свойствах* системы, процессов, материалов и процедур системы качества
Требуют уведомления регуляторных органов в форме внесения изменений в регистрационное досье или лицензионную документацию	Как правило, не требуют уведомления государственных органов	Не требуют уведомления государственных органов
Требуют ревалидации процессов или реквалификации оборудования, систем	Могут требовать ревалидации процессов или реквалификации оборудования, систем	Не требуют ревалидации процессов или реквалификации оборудования, систем
Например, замена производителя активных фармацевтических ингредиентов (АФИ), введение дополнительных компонентов в лекарственную форму, изменения критических параметров технологического процесса	Например, замена узлов (элементов) основного оборудования, замена поставщиков вспомогательных материалов, появление нового продукта на производственном участке	Например, изменение форм записей, протоколов качества, введение нового смазочного материала
Ответственность за принятие решений – Высшее руководство и/или Уполномоченное Лицо	Ответственность за принятие решений – Уполномоченное Лицо и Директор по качеству	Ответственность за принятие решений – Руководители подразделений и/или владельцы процессов системы качества
Примечание: * Критическими свойствами является совокупность показателей, которые влияют на качество, безопасность и эффективность лекарственного средства

Таблица 2: Схема кодирования изменений
СС-Х-YY-ABCDЕ-NNNN
СС	аббревиатура изменения (Change Control)
Х	принадлежность к объекту/процессу, к которому относится изменение (цифровой код)
YY	код структурного подразделения – инициатора изменения
ABCDЕ	классификационный код изменения
NNNN	сквозной порядковый номер по каталогу регистрации изменений

Первичная оценка ситуации

При первичной оценке целесообразно оценить необходимость оперативных действий и механизма прохождения изменения. На характер рассмотрения изменений влияет степень детализации затрагиваемых работ (процессов) в документах системы качества. Как правило, первичная оценка проводится ООК, но для незначительных изменений целесообразно передать это право владельцам процессов системы качества и даже непосредственно руководителям структурных подразделений, обменяв такое делегирование на четкую и структурированную отчетность. При первичной оценке необходимо определить, имеет ли изменение стандартную схему решения, т.е. существует ли подготовленный план внедрения. Если «да», это значительно ускоряет процедуру согласования изменений. Экспертной команде достаточно один раз сформулировать ход внедрения таких изменений (с учетом оцененных рисков), и в дальнейшем они будут строго выполняться. При поддержании системы управления изменениями, одной из основных задач ООК как раз и будет отработка как можно большего числа стандартных решений по вероятным изменениям, наполнение «портфеля изменений» с учетом накопленного опыта. Куда проще иметь стандартный план внедрения и оперативно принимать решения о целесообразности и сроках внедрения изменения, исходя из текущего финансового состояния.

При этом считается, что система управления изменениями не применима в ситуациях, когда выполняются стандартные действия по отношению к оборудованию и вспомогательным системам при проведении технического обслуживания и планово-предупредительных ремонтов, например, замена идентичных частей лабораторного оборудования, замена идентичных фильтров на трубопроводах и т.п.

Оценка целесообразности внедрения

Оценку целесообразности рекомендуется проводить в составе экспертной группы, например, валидационной комиссии. При необходимости ООК определяет состав группы из числа заранее одобренных экспертов из различных структурных подразделений, или же сразу выносит на анализ со стороны высшего руководства. Задача экспертной группы – провести всестороннюю оценку предложенного изменения, а также (при необходимости) согласовать изменение с различными структурными подразделениями.

Данный этап целесообразно проводить дважды, – после первичной оценки, т.е. перспективно, и уже после оценки рисков и/или согласования бюджета (ретроспективно). Нужно понять, есть ли возможность, подходящий ли сейчас момент для изменения, насколько необходимы эти изменения. На этом этапе возможен запрос дополнительных данных. Другой стороной является наличие достаточных ресурсов. Совет дать легко. Сказать и даже красиво обосновать свое предложение абсолютно не трудно, но деньги в случае чего теряет не работник, а собственник, на которого он работает. Особенно это характерно для инженерной службы. Например, главный механик вносит предложение о заказе фильтров для установки псевдоожиженного слоя не у производителя оборудования, а пошив фильтры самостоятельно. Перспектива налицо, значительная экономия финансовых ресурсов, генеральный директор просто в восторге. Но, если посмотреть на это с позиции GMP, необходимо, как минимум, обеспечить подбор идентичной ткани (учитывая размер частиц смеси по продуктам), доказать ее идентичность, подтвердить компетентность швеи, доказать идентичность сшитого фильтра, возможно, провести реквалификацию функционирования (PQ) и даже ревалидацию технологических процессов. Нет, это не означает, что от такой идеи необходимо отказаться, это означает, что необходимо детально сопоставить варианты.

Оценка рисков, связанных с изменением

Может проводиться той же экспертной группой, которая определяет целесообразность, но иногда может потребоваться и другой состав экспертов. Опять же, исходя из характера незначительных изменений при оценке рисков и принятии решения о целесообразности его внедрения, допускается единоличное решение ответственного руководителя о необходимых действиях. Подготовка плана внедрения Подготовка плана внедрения изменения осуществляется по результатам предыдущих этапов – оценки рисков и оценки целесообразности. При этом учитываются все необходимые требования GMP.

Возьмем ту же инженерную службу: при установке новой единицы оборудования потребовалось передвинуть упаковочную линию на 45 см, как минимум план внедрения изменения должен включать обучение персонала, который будет проводить работы, а также этапы реквалификации IQ, OQ и при необходимости PQ.

Или же, меняя производителя АФИ мы должны обеспечить как минимум: подтверждение соответствия нового АФИ (соответствие спецификации, изучение профиля растворения и т.п.), ревалидацию технологического процесса, изучение стабильности препарата, официальное утверждение изменения в государственных структурах, возможно ревалидацию аналитических методик и аудит производителя.

Согласование бюджета на внедрение

Зачастую внедрение одобренного изменения означает привлечение дополнительных людских и/или финансовых ресурсов предприятия. Поэтому есть потребность создать условия согласования финансовых и коммерческих вопросов с руководством предприятия и финансовой службой. На практике методология прогнозирования бюджета на изменение требует отдельного обучения специалистов, особенно если изменение требует официальной процедуры в уполномоченных органах. К реализации плана внедрения разумно приступать только в ситуации, когда есть добрая воля и достаточные ресурсы на изменение. Иначе можем получить обратный эффект.

Реализация плана внедрения

На данном этапе реализуются все запланированные мероприятия по внедрению изменения и осуществляется оперативный контроль за ходом внедрения изменения. При необходимости осуществляются требуемые коррективы.

Мониторинг обратной связи

На этапе планирования изменения необходимо предусматривать действия по мониторингу, например, ретроспектива во времени, данные по мониторингу процессов и качества продуктов, которые показывают текущую ситуацию. И конечно же, все изменения, которые потенциально могут повлиять на качество, необходимо отображать в периодическом Обзоре качества по каждому лекарственному препарату.

Документальное закрытие изменения

Под документальным закрытием подразумевается документальное подтверждение выполнения плана внедрения, получения ожидаемого эффекта и отсутствия негативных последствий, связанных с изменением. Для этого необходимо обеспечить хранение всей документации, собранной и подготовленной при рассмотрении и внедрении изменения. На наш взгляд, хранить документацию по изменению целесообразно в досье на объект изменений, например, в регистрационном досье на лекарственный препарат, досье на прибор, единицу технологического оборудования и т.п. При этом, даже если предложение по изменению было отклонено на этапе предварительной оценки, или оценки целесообразности, необходимо сохранять информацию по нему. Завтра может измениться ситуация, и работа, проведенная раннее на предварительных этапах, будет очень кстати.

Проблемы при внедрении системы управления изменениями

Основные проблемы, с которыми мы сталкиваемся при внедрении системы, можно выразить следующим образом:

Полученный результат

В первую очередь к результатам внедрения системы управления изменениями можно отнести:

Очевидно, что описанные выше элементы вызовут поток различных мнений. И это вполне разумно, нет одинаковых систем качества и нет единого отношения к ее элементам. И, если Вы заинтересованы в построении действующей! системы управления изменениями, команда компании «Виалек» готова активно помочь Вам в этом! 

Статья опубликована в журнале "Промышленное обозрение. Фармацевтическая отрасль" №1 (12) 2009, стр. 24-27

Версия для печати