Проблемные вопросы GMP: Возможность производства антибиотиков совместно с другими лекарственными препаратами

Автор статьи: Александр В. Александров

Проблемный вопрос 1

Вопрос производства антибиотиков на общих площадях фармацевтических компаний уже многие годы вызывает озабоченность, и, тем не менее, до сих пор проблематичен. Во многом наша позиция, представленная по данному вопросу, основана на позиции инспекторов FDA США.

При приеме антибиотиков у 3-12 % пациентов отмечается развитие аллергических реакций. На практике, возможность совместного производства конкретного антибиотика определяется его сенсибилизирующей способностью. Память на сенсибилизирующие вещества попадает в клетки организма, аллергии могут развиваться и передаваться через кровь к другим людям (при переливании крови, беременности). Именно отсюда и имеем всю серьезность отношения к антибиотикам.

Общеизвестно требование в отношении раздельного производства пенициллинов от других групп лекарственных препаратов (п. 3.6, 5.19 GMP).

И действительно, наиболее критичной группой антибиотиков в отношении совместного производства с другими лекарственными препаратами (на одном участке) являются β-лактамы. Сходство химической структуры предопределяет одинаковый механизм для всех β-лактамов (пенициллины, цефалоспорины, карбопенемы и монолактамы), а также перекрестную аллергию – от сыпи до анафилактического шока. Известны случаи, когда цефалоспорины вызывали анафилактический шок у пациентов, восприимчивых к пенициллину, а также ситуации, когда у пациентов не восприимчивых к пенициллину возникали аллергические реакции на цефалоспорины.

В связи с этим, производство пенициллинов необходимо физически отделять от производства цефалоспоринов, и соответственно обе группы от всех других лекарственных препаратов, хотя это и не является прямым нормативным требованием. При этом, FDA допуская возможность проведения реконструкции участка, на котором производились β-лактамы, для производства других групп ЛС, отмечает, что на данный момент не известны компании, которые смогли бы подтвердить успешность процедур дезактивации.

Производство β-лактамов в отдельных зонах предполагает полное физическое разделение оборудования, персонала и наличие отдельной системы воздухоподготовки. Персонал β-лактамных участков не может иметь доступа в иные производственные зоны. Действия по предупреждению контаминации следует тщательно регламентировать, и подтверждать их достаточность при самоинспекции (п. 5.20 GMP). К потенциальной опасности относят наличие неконтролируемого потока сырья, оборудования, инвентаря и персонала. При этом речь не идет о выносе подобного производства в отдельные здания. Однако, единая зона отбора проб сырья, наличие объединенных бытовых помещений и комнат приема пищи, уже может трактоваться как наличие потенциальной опасности.

Столь строгое требование объясняется тем, что очистка, при переходе на другой препарат, не включает в себя все без исключения элементы системы воздухоподготовки (трубопроводы, фильтры, основные рабочие блоки и т.п.). А подтверждение качества очистки требует адекватного отбора проб (в том числе, из воздуховодов) на остаточные количества антибиотиков. При этом, сама система воздухоподготовки по всей длине может иметь неровные поверхности, щели, которые позволяют неравномерно! накапливаться частицам антибиотиков в различных местах системы. Из-за этого, любой план отбора проб при очистке (смывы, воздух), может быть не репрезентативным по уровню контаминации. По данным FDA, не известны случаи успешной валидации очистки после пенициллинового производства. Более того, в практике мировых компаний известны ситуации, когда остатки β-лактамов выявлялись через 6-8 мес. после последней производственной операции с подобным препаратом.

Следует обратить внимание на тот факт, что в соответствии с cGMP FDA (21CFR 211.176), при существовании потенциальной опасности перекрестной контаминации, необходимо проводить тестирование всех серий любого ЛС на наличие следов β-лактамов. И соответственно, при обнаружении (свыше 0,006 ppm по пенициллину) – отказывать в разрешении на выпуск серии ЛС, независимо от других результатов.

По другим группам антибиотиков (макролиды, левомицетины, тетрациклины, аминогликозиды и др.), прямые запрещающие требования отсутствуют. Однако в последнее время, отмечаются некоторые опасения в отношении макролидов (кларитромицин, эритромицин, азитромицин и рокситромицин), которые проявляют стойкость к разрушению, и соответственно имеем сложности в очистке технологического оборудования. Потребность в отделении производства макролидов от других ЛС вопрос достаточно сложный, ведь если подходить с позиции сенсибилизирующих свойств, то ситуация не столь определенная как с β-лактамами. По различным данным, аллергические реакции при приеме рокситромицина проявляются у 4-5% пациентов, азитромицина (6 %), кларитромицина и эритромицина – до 24 % соответственно, и при этом макролиды способны потенцировать действия различных лекарственных препаратов. На наш взгляд, как минимум, целесообразно отказаться от рециркуляции в системе воздухоподготовки при наличии макролидов в совместном производстве с другими лекарственными препаратами.

Регуляторные органы различных стран как правило подходят к данному вопросу индивидуально. К примеру, GMP Бразилии устанавливает требование отделенного от других ЛС производства в отношении любых антибиотиков.

Решение по производству антибиотиков в ситуации неопределенности – это вопрос выбора руководителей предприятия. С одной стороны достаточно успешный маркетинговый ход, с другой – предприятию может быть отказано в лицензии на производство других категорий ЛС, из-за наличия риска перекрестной контаминации и возможные серьезные последствия для пациентов. Так, основанием для отказа в лицензии на производство, или же наоборот в регистрации как минимум β-лактамов могут быть пункты 3.1, 3.6, 5.9, 5.10, 5.18 и 5.19 европейских правил GMP.

Статья опубликована в журнале "Промышленное обозрение. Фармацевтическая отрасль" №3 (14) 2009, стр. 30-33