Оценка риска микробного загрязнения при эксплуатации чистых помещений

Автор статьи: Александр В. Александров

Вступление

Источником появления микробного загрязнения в чистых помещениях являются технологические среды (воздух, вода, инертные газы), персонал, поступающее сырье и материалы, используемое оборудование и неэффективная санитарная подготовка.

Микробы, а это самые разнообразные бактерии, дрожжи и плесени, живут и размножаются там, где для них найдутся питательные вещества. Микроорганизмы способны перемещаться по воздуху на частичках пыли и вместе с этой пылью попадать на самые разнообразные предметы, в том числе на рабочие поверхности оборудования, поверхности помещений, и другие предметы. Таким способом микробы могут накапливаться в самых разнообразных местах и при любой возможности они размножаются. Это могут быть, например, капли на поверхности плохо помытого оборудования или же образованная биопленка в кольце воды очищенной. В этих местах микробов становиться особенно много. Соответственно и персонал, и поступающие сырье и материалы в известной степени является источником появления микроорганизмов. Что очень важно, некоторые, из этих микроскопических созданий попадая на отдельные чистые поверхности, настолько прекрасно себя чувствуют в этой среде, что способны к бурному размножению. Сами микроорганизмы, различные продукты жизнедеятельности плесневых грибов, в том числе так называемые микотоксины, способны существенно ухудшить качество выпускаемой продукции. Думаем, не стоит делать акцент на том, что последствия в этом случае могут быть совершенно фатальными.

За последнее десятилетие методология управления рисками стала мощным фактором, который способствует выработке обоснованных и приемлемых решений, принимаемых для достижения нормативных требований, связанных с обеспечением промышленной чистоты.

Процесс управления рисками может быть применен на различных уровнях деятельности предприятия – на этапе проектирования производственных участков, на этапе реконструкции, внедрения в производство нового продукта или наоборот, при отказе от производства одного или нескольких продуктов, при создании стратегии текущего контроля чистых помещений и т.п. Любое решение, принимаемое в компании связано с той или иной долей неопределенности, и соответственно несет в себе риск ошибочного решения.

Одним из факторов риска, влияющих на качество выпускаемой продукции, является потенциальная опасность микробного загрязнения продукта. Источником микробного загрязнения могут быть – воздух, используемое основное и емкостное оборудование, уборочный инвентарь, персонал, дезинфицирующие средства и т.п.

Само развитие концепции чистых помещений, во многом направлено на снижение (или можно сказать, на удержание в приемлемых границах) риска именно микробного загрязнения.

Некоторые специалисты ставят возможность применения методологии управления рисками в промышленности под сомнение, исключают ее из переводов соответствующих международных стандартов, мотивируя это неприемлемостью принятия решений для обоснования способов выполнения нормативных требований. На наш взгляд, это связано лишь с непониманием механизма внедрения и поддержания системы управления рисками.

В настоящее время концепция оценки риска практически во всех странах мира и международных организациях рассматривается в качестве основного механизма разработки и принятия управленческих решений как на международном, государственном или региональном уровнях, так и на уровне отдельного производства или другого потенциального источника загрязнения окружающей среды.

В соответствии с требованиями международного стандарта ISO 14698 «Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды. Контроль биозагрязнений»* , при эксплуатации чистых помещений необходимо иметь документированную политику текущего контроля биозагрязнений для чистых помещений, план отбора проб в зонах риска** , программу первичного и периодического обучения задействованного персонала. Требуемая стандартом система контроля биозагрязнений предназначена для оценки и контроля факторов, которые могут влиять на микробиологическую чистоту процесса и/или выпускаемой продукции. Результаты оценки риска биозагрязнений чистых помещений могут быть эффективно использованы в программах аттестации и текущего контроля чистых помещений, расследовании причин выявленных отклонений и т.п.

Соответственно такую систему необходимо внедрять с учетом конкретной сферы применения чистых помещений, существующих технологий и т.п. Все это определяется по результатам оценки рисков биозагрязнения. Система управления рисками биозагрязений является составной частью системы управления рисками, которая в свою очередь является составной частью системы качества предприятия. Создавая документированную систему контроля биозагрязнений, в соответствии с ISO 14698-1:2003, необходимо:

• Определять зоны риска и потенциальные опасности, оценивать вероятность наступления каждой из них и выбирать адекватные предупреждающие действия;
• Определять критические точки текущего контроля с критериями приемлемости, которые позволят исключить опасности или свести к минимуму вероятности их появления;
• Определять порядок действий, предпринимаемых при выявлении каких-либо отклонений;
• Поддерживать пригодность и актуальность соответствующей документации;
• Организовать эффективную систему обучения.

Природа риска

Широко применяемый термин «риск» не является установившимся и однозначным. В известных словарях и международных стандартах термин «риск» раскрывается следующим образом:

• в Словаре английского языка Н. Уэбстера (1828) – «опасность, возможность убытка или ущерба»;
• в Словаре русского языка С. Ожегова (1960) – «возможная опасность»;
• в Большом экономическом словаре (1998) – «возможность наступления события с отрицательными последствиями в результате определенных действий или решений»;
• в Стандарте AZ/NZS 4360:2004 «Управление рисками» – «вероятность возникновения чего-то, что будет иметь влияние на установленные цели»;
• в ISO 14698-1:2003 «Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды. Контроль биозагрязнений. Часть 1 – Общие принципы и методы» – «соотношение вероятности нанесения ущерба и последствий (тяжести) такого ущерба».

Приведенные определения уточняют и расширяют понятие «риск» в содержательной части и достаточно близки между собой.

При этом, нужно четко различать понятия «опасность» и «риск». Согласно общепринятому определению в Руководстве ИСО/МЭК 51, статья 3.5, термин «опасность» (hazard) означает потенциальный источник возникновения ущерба. Соответственно термин «риск» (risk) – это сочетание вероятности нанесения ущерба и тяжести такого ущерба. Опасность сама по себе не является риском, а соответственно риск как правило, – это совокупность потенциальных опасностей. Соответственно риск микробного загрязнения может иметь множество потенциальных опасностей, и при этом риск микробного загрязнения является лишь частью общего риска, связанного с качеством и безопасностью продукта.

Концепция приемлемого риска

С одной стороны, издавна известно, что «риск дело благородное», и «серьезных начинаний без риска не бывает», с другой стороны при организации любого производства, и особенно связанного с обеспечением чистоты – жесткие правила и указания типа «избегать риска», «сводить риск к минимуму» и т.п. Налицо противоречие: если верно, что «риск – дело благородное», то зачем это хорошее и благородное дело «сводить к минимуму»?

Целью концепции приемлемого риска является определение оптимального компромисса. Классификация чистых помещений в соответствии с ISO 14644-1, содержание микроорганизмов в воздухе рабочей зоны в зависимости от классов чистоты, установление предельной микробной нагрузки перед стерилизацией или стерилизующей фильтрацией жидкостей к примеру, и является тем самым компромиссом. Таким образом, концепция приемлемого риска заключается в формировании сознательного отношения к риску, разрабатывать и осуществлять мероприятия по смягчению и/или нейтрализации возможных негативных последствий с учетом их влияния на конечный результат.

Концепция приемлемого риска заявлена и в ISO 14698-1, согласно которого для чистых помещений и технологических сред необходимо установить уровни предупреждения и действия по микробному загрязнению. Эти уровни должны соответствовать области применения, классификации зон риска и возможностям используемой технологии.

Что считать приемлемым риском?

Критерии приемлемого риска могут выражаться в качественно и/или количественно. Ранее мы говорили, что «риск» - это соотношение вероятности возникновения рисковых ситуаций и их возможных последствий. Количественное значение риска часто определяют как произведение показателей последствий рисковой ситуации и вероятности ее возникновения.

Риск = Тяжесть последствий х Вероятность возникновения опасности

Выбор величины приемлемого риска, в каждой компании может быть различным. Кто-то скажет, что при 10-бальной шкале оценки вероятности и тяжести последствий, значение риска свыше 25 (5х5) будет считаться уже неприемлемым риском, кто-то заявит о том, что таким значением будет 50 (5х10). Это решение конкретных специалистов.

Соответственно, чем выше порог приемлемого риска, тем больший риск будет связан с применением выпускаемого продукта у потребителя. С другой стороны, ни одна из фармацевтических компаний не обладает настолько безграничными ресурсами, чтобы и воспользоваться представившимися преимуществами, и управлять всеми негативными рисками. Нужны приоритеты.

Тяжесть последствий

Величина тяжести последствий во многом зависит от типа выпускаемой продукции. Но в любом случае, ее величину необходимо рассматривать как последствия для конечного потребителя. При оценке опасности воздействий всегда нужно помнить, что их влияние может стать очевидным только через значительный промежуток времени.

Оценка вероятности биозагрязнений

Величина вероятности биозагрязений ка чистого помещения, во многом зависит от достоверности существующих данных:

• Метод отбора проб, количество проб, их однородность и точность разведения;
• Природа микроорганизмов, их изменение во времени, влияние стресса и повреждения на выживаемость и выявления;
• Характер применяемых моющих и дезинфицирующих средств;
• Профессиональная подготовка персонала;
• Конструкционные особенности помещений
• Технологическая одежда персонала
• Количество людей, находящихся в зоне

Вероятность возникновения может увеличиваться: 

• В наиболее неблагоприятные периоды (например, перед окончанием смены или при высокой активности персонала)
• После длительного простоя (перерыва) в работе;
• После любых существенных работ по ремонту или техническому обслуживанию системы воздухоподготовки;
• После изменений в методах очистки и дезинфекции;
• После незапланированных событий.

И наоборот, если в чистых помещениях отсутствует приемлемая для микроорганизмов среда, вероятность их развития будет значительно снижаться.

Степень обнаружения биозагрязнений

В некоторых инструментах (FMEA), помимо основных характеристик (тяжесть последствий, вероятность возникновения) дополнительно используется т.н. «степень обнаружения» потенциальной опасности. Чем выше степень обнаружения, тем ниже риск для конечного потребителя.

На степень обнаружения биозагрязнений влияет периодичность отбора проб и чувствительность метода определения. И соответственно, периодичность контроля устанавливают исходя из накопленных данных по контролю биозагрязнений

Методология управления рисками

Управление рисками биозагрязнений является достаточно сложной научно-исследовательской задачей, требующей высокой компетентности и слаженной командной работы. В состав команды целесообразно включать технических специалистов, проектирующих и обслуживающих чистые помещения, технологов, лиц, которые эксплуатируют помещения, контролеров текущего состояния, микробиолога и специалиста, хорошо владеющего методологией оценки рисков. Соответственно, вся такая команда специалистов, должна быть обучена методологии управления рисками.

Рис. 1 – Возможная модель процесса управления рисками

Процесс управления рисками, состоит из следующих этапов (см. рис. 1):

1. Выявление риска
2. Анализ риска
3. Оценивание риска
4. Принятие решения по риску
5. Периодическая оценка риска
6. Информирование о риске

Выявление рисков биозагрязнений в чистых помещениях

На этапе выявления риска необходимо определить «Где?» «Когда?» «Почему?» и главное «Как?» могут возникать опасные ситуации (в рассматриваемом примере, потенциальные опасности микробного загрязнения чистых помещений).

Так, на рис. 2 приведен пример применения на данном этапе графического метода «анализ дерева ошибок» FTA (МЭК 61025:1990).

Рис. 2 - Выявление потенциальных опасностей, связанных с микробным загрязнением чистых помещений

Анализ выявленных рисков

На этапе анализа риска необходимо определить возможные последствия и вероятность возникновения и, следовательно, уровень риска. Также необходимо определить причины и факторы возникновения рисковых ситуаций, т.н. причинно-следственные связи. В зависимости от обстоятельств и характера имеющихся данных это может быть качественная, экспертная или количественная оценка, или же их комбинации. По научному, этот этап можно было бы назвать «скрининговая диагностика».

Оценка рисков

На этапе оценки (или иногда говорят, оценивания) риска осуществляется сравнение уровня выявленного риска с ранее установленными критериями, так называемой величиной допустимого (приемлемого) риска. Как правило, на данном этапе риску присваивается одна их характеристик – «неприемлемый риск», «умеренный риск» и «незначительный риск». Цель данного этапа - установление приоритетов и тех рисков, которые должны быть предотвращены или снижены до приемлемого для производства уровня.

Различные опасности, связанные с биозагрязнениями, можно объединить в несколько групп. Оценка риска в любой такой группе включает три основные критерия:

• Тяжесть последствий
• Вероятность появления (частота встречаемости)
• Степень обнаружения

Количественная оценка этих критериев имеет свои сложности.

Результаты оценки не имеют характер обязательного для исполнения предписания, это комплексная, многовариантная характеристика возможных неблагоприятных эффектов, которая может быть принята частично или полностью, или даже отвергнута лицами, ответственными за принятие тех или иных управленческих решений.

Принятие решений по оцененным рискам

На этапе принятия решения осуществляется разработка стратегии по управлению выявленным и оцененным риском. Для незначительных рисков, как правило, принимается пассивное решение сохранить риск, для умеренных – ослабить риск, для неприемлемых рисков – ослабить или уклонится от риска.

Уровень риска можно снижать путем уменьшения числа и мощности источников опасности; снижения вероятности развития или проявления опасностей; снижение выраженности вредных эффектов.

Примерами принимаемых решений могут быть:

• Уменьшение степени вероятности возникновения рисковой ситуации путем внедрения предупреждающих мер (например, повышение класса чистоты, ужесточение правил личной гигиены и др.)
• Увеличение степени обнаружения возможного микробного загрязнения (например, увеличение частоты микробиологического контроля поверхностей),
• Ограничение или полный запрет входа персонала (или только возможных посетителей)
• Запрет на выполнение действий в чистых помещениях, использования того или иного сырья или технологической операции

Особенностью данного этапа является то, что реализация принятых решений по снижению риска может приводить к появлению новых рисков или увеличению критичности других ранее идентифицированных рисков. Поэтому, после проведения действий по снижению риска необходимо оценить целесообразность повторного анализа рисков (предыдущий этап) для выявления и оценки любых возможных изменений.

Переоценка одобренных рисков

По мере появления новых научных данных, показатели, использующиеся для оценки риска, и ранее принятые решения подлежат периодическому пересмотру и дополнению с учетом накопленного опыта и новых знаний. Например, по результатам текущего контроля чистых помещений и анализа тенденции может изменяться вероятность появления опасной ситуации (уменьшаться, увеличиваться), некоторые предупреждающие действия могут быть нерезультативны и соответственно должны быть пересмотрены и т.п.

На этапе переоценки рисков, проводится ответ на ключевые вопросы – «Все ли мероприятия, включенные в план управления рисками биозагрязнений сыграли свою роль в защите от неблагоприятных событий?», «Не следует ли заменить какие-либо меры на более эффективные?», Была ли система принятия решений достаточно гибкой? Не препятствовала ли она защите потребителя от риска?», «Не появились ли новы данные по риску, которые требуют внесения изменений в план управления рисками?» и т.п.

На каждом этапе оценки риска проводится анализ неопределенностей – тщательное изучение всех факторов, способных исказить результаты анализа (например, недостаточность или неточность исходных данных, научные допущения и др.), а также оценка той уверенности, с которой можно (или невозможно) формулировать заключения о целесообразности применения полученных оценок для управления рисками.

Инструменты управления рисками 

Инструменты и методы, которые могут применяться для оценки рисков, широко описаны в ISO 14971:2007 «Медицинские изделия. Применение методологии управления рисками для медицинских изделий», ICH Q9 «Управление рисками по качеству» (для лекарственных средств, документ включен в структуру Руководства по GMP).

Среди методов, которые могут быть эффективно применены при оценке рисков микробного загрязнения отдельно можно выделить:

• Методы менеджмента качества (мозговой штурм, метод Делфи, диаграмма Ишикавы);
• Предварительный анализ факторов опасности (PHA);
• Метод фильтрации и ранжирования рисков
• Анализ дерева ошибок (FTA)
• Система анализа опасностей и критические контрольные точки (НАССР)
• Анализ характера и последствий дефектов (FMEA);
• Анализ функциональных опасностей (HAZOP) и др.

На выбор того или иного инструмента управления рисками влияют некоторые факторы:

• Серьезность риска;
• Четкость идентификации риска
• Доступность и наличие информации
• Тип доступных данных (количественных, качественных)
• Знание методологии применения отдельных инструментов управления рисками и т.п.

Так, метод ранжирования и фильтрации рисков может помощь выявить зоны риска в чистых помещениях (см. табл. 2), ранжировать эти зоны по критичности и в последующем определять критичность выявляемых рисков в зависимости от зоны и уровня загрязнения.

Таблица 2

Фактор оценки	Высокий риск	Умеренный риск	Незначительный риск
Активность персонала	Несколько операторов одновременно	Один оператор	Отсутствует оператор
Подача воздуха	Зона «застоя»	Зона, близкая к ламинарному потоку	Хорошо вентилируемая зона
Возможность входа «посетителей»	Часто	Иногда	Никогда
Доступ к трудным местам при очистке	Очень сложно	Путем разборки-сборки	Без препятствий
Периодичность дезинфекции	Реже 1 раза в неделю	Каждые 2-3 дня	Ежесменно
…	…	…	…

При оценке каждой потенциальной зоны риска чистых помещений через матрицу, фрагмент которой приведен в табл. 2 можно легко ранжировать критические зоны от некритических.

Также, метод ранжирования и фильтрации рисков, может быть полезен на этапе принятия решений по результатам текущего контроля биозагрязнений.

		Требования, предъявляемые к продукту
		должен быть стерилен	имеет ограничения по МБЧ	Отсутствуют требования по МБЧ
Результаты текущего контроля биозагрязнений чистых помещений	Содержание микроорганизмов выше установленной нормы, выявление патогенной микрофлоры	Уничтожение продукта	СПД-1	СПД-2
	Содержание микроорганизмов близко к порогу реагирования	СПД-1	СПД-2	СПД-3
	Содержание микроорганизмов находится в пределах установленной нормы	СПД-2	СПД-3	Отсутствует влияние на продукт

МБЧ – микробиологическая чистота

СПД – согласованный порядок действий при выявлении отклонений

Коды СПД-1, СПД-2 и СПД-3 устанавливают необходимый комплекс мер при принятии решений, исходя из критичности выявленной опасности. Так, СПД-1 подразумевает уничтожение, если невозможна повторная обработка продукта, желтая зона СПД-2 как правило допускает последующий выпуск продукции при подтверждении эффективной повторной обработке продукта (например, повторная стерилизация и/или стерилизующая фильтрация), голубая зона СПД-3 – подразумевает выпуск продукта, с последующим обсуждением целесообразности повторного контроля и/или дополнительных профилактических мер.

В любом случае, принимая то или иное решение необходимо четко свою понимать ответственность перед конечным потребителем.

Документирование результатов оценки рисков

На основе проведенной оценки риска должен быть представлен подробный отчет о проведенных исследованиях и экспертное заключение, содержащее обоснование выводов и рекомендаций в соответствии с целями и задачами, поставленными в исходном задании на проведение исследований. В отчете и заключении должны быть не только отражены полученные выводы, но и представлена оценка их надежности и дана характеристика возможных факторов неопределенности, способных изменить конечные оценки. Степень детализации каждого отдельного этапа процесса управления рисками во многом зависит от критичности каждого выявленного риска.

Как правило, по результатам оценки рисков биозагрязнения необходимо составлять:

• Протокол оценки риска микробного загрязнения отдельных помещений, участков, цехов;
• Программа текущего (микробиологического) контроля
• План отбора проб в зонах риска ;
• План управления рисками (в том, числе мероприятия, направленные на предотвращение микробного загрязнения);
• Программа периодической проверки эффективности плана управления рисками (возможно в рамках, внутренних аудитов)

В некоторых компаниях существует т.н. «портфель рисков». Такой портфель состоит из четырех разделов:

1) Классификатор рисков

• Шкала качественной и количественной оценки риска
• Принятые величины критичности (значение приемлемого риска)

2) Применяемые инструменты

• Описание применяемых инструментов управления рисками

3) Профиль риска

• Список вопросов по традиционным областям неуверенности в отношении изучаемого объекта
• Показатели мониторинга состояния риска
• План отбора проб по текущему контролю

4) Карточка по выявленному риску биозагрязнений

• Характер риска
• Источник риска
• (Ожидаемая) Вероятность возникновения риска
• Тяжесть последствий
• Степень критичности риска (неприемлемый, умеренный или незначительный)
• Ответственность за управлении риском
• План управления риском
• План действий при критических ситуациях (наступление рисковой ситуации)

Какая бы структура документации ни была принята в компании, формализованный план управления рисками биозагрязнений чистых помещений будет служить надежным обоснованием безопасности выпускаемой продукции, приемлемости выбранной стратегии текущего контроля чистых помещений и программы санитарной очистки

Заключение

Рассмотренная выше концепция ориентирует на следующие подходы к управлению риском:

 Каждое предприятие в своей деятельности сталкивается не с одним риском;

• Риск биозагрязнений – это, как правило, не статичный и неизменный, а управляемый параметр, на уровень которого можно и нужно оказывать управляющее воздействие;
• Любое воздействие можно оказать только на установленный, проанализированный и оцененный риск;
• Высокий уровень начального риска априори не должен служить основанием для отказа от осуществления деятельности, связанной с этим риском;
• Всегда можно найти некое рисковое решение, обеспечивающее компромисс между ожидаемым результатом и угрозой потерь;
• Управление рисками должно обеспечивать единую систему эффективных мер по преодолению негативных последствий каждого риска. 

* Введен в России как ГОСТ Р ИСО 14698-1-2005 и ГОСТ Р ИСО 14698-2-2005

** согласно ISO 14698-1:2003, зона риска (risk zone) – это зона с установленными границами, в пределах которой персонал, продукция или материалы (или их комбинация) имеют особую чувствительность к загрязнению

Статья опубликована в научно-практическом журнале "Чистые помещения и технологические среды" №2 (34) 2010, стр. 24-31

Версия для печати