Статистическое управление отклонениями

Александр В. Александров

президент группы компаний ВИАЛЕК, Исполнительный Директор Международной Фармацевтической Ассоциации Уполномоченных Лиц, аудитор Европейской Организации Качества (EOQ)

Не так давно меня посетило удивительно простое, но несравнимое со всем предыдущим опытом«озарение»,– оказывается качество продукции и процессов умеют разговаривать, более того – они болтливы. Разговаривать на своем языке, и если мы услышим, поймем и вступим в диалог – мы сможем управлять качеством, а значит и гарантировать его! Главное, увлекшись, не превратить систему качества в «комедию ошибок»…

Что такое отклонение?

Так сложилось, что ежедневно нам приходится общаться со специалистами из различных фармацевтических предприятий. Каждый раз, при каждом разговоре, при ответах на присланные запросыприходится употреблять слово «отклонение». Но все ли мы одинаково воспринимаем этот термин? Как показывает опыт – «Нет!». Давайте сперва попробуем разобраться, что же такое «отклонение»?

В международной практике специалисты различают такие понятия как «несоответствие», «отклонение» и «инциденты». Удивлены? Главное не унывать, еще есть и термин «дефекты».

Что такое «несоответствие»?–Это невыполнение установленных требований [ISO 9000]. Что такое «инцидент» – это любое событие, которое не является частью стандартного процесса и которое приводит или может привести к остановке процесса или снижению его надежности (например, воспроизводимости) [ISO/IEC 20000]. По сути инцидент – это источник развития несоответствия. Тогда что же такое «отклонение»? Это синоним «несоответствия», или может разновидность «инцидента»? Терминологически, «отклонение» – это некая ненормальность, нарушение общей закономерности, одобренных функциональных характеристик. Получение для контролируемых показателей результатов, выходящих за пределы спецификации, нарушение регламентированных условий, превышение допустимой погрешности испытаний, временное изменение стандартного хода работ – все это отклонение.

Что получается? Термины «несоответствие», «отклонение» и «дефекты» по своей сути являются синонимами. Но чаще термин «несоответствие» употребляют, когда речь идет о системе качества и ее бизнес-процессах, «отклонение» – когда речь заходит о производственных процессах, регламентах и спецификациях на объекты контроля, а «дефект» – в основном в контексте невыполнения требований (установленных потребителем), относящихся к объекту контроля (лекарственный препарат, единица оборудования и т.п.).

Как все начиналось

Об отклонениях и результатах, выходящих за пределы спецификации (OOS) написано много – и в одноименном руководстве FDAдля промышленности «Outofspecificationresults», и в GMP, и в ИСО 14698-2 и в статьях «сертифицированных» экспертов GMP/GDP. Научиться реагировать на выявленные отклонения легко. И чем раньше, тем лучше.

Стандартная модель управления отклонениями в целом выглядит следующим образом:

• Выявление и регистрация отклонения;
• Первичная оценка и классификация (критическое, некритическое);
• Принятие решения о дальнейших действиях;
• Поиск (расследование) причин отклонения, разработка корректирующих и/или предупреждающих действий (САРА);
• Одобрение и реализация САРА;
• Документальное закрытие отклонений;
• Отслеживание и распространение информации.

Имея такую модель, система качества вполне может рассчитывать на снисходительность GMP-инспектора. Этого вполне достаточно для получения лицензии. Поговорим о другом. Производство лекарственных препаратов не приемлет возникновения последствий отклонений, – т.е. тогда, когда исправить ситуацию порой невозможно. Характер технологий не всегда позволяет устранить сами отклонения, зачастую исправление – это уничтожение всей серии продукции, или простой в производстве, ведущие к серьезным потерям. Один выход – научиться управлять событиями, которые через цепочку последующих событий приводят к появлению отклонения.Можно сказать – нам необходимо иметь статистически управляемую систему реагирования на нежелательные события. Корректная система управления отклонениями должна своевременно выявлять не только сами отклонения или еще хуже – их последствия, а уметь устранять причины их возникновения.

В идеологию статистического управления отклонениями положена концепция Шухарта-Деминга, которая простым языком сводится к следующему: «Мы живем в мире, где результаты любого процесса подвержены вариабельности (т.е. случайным колебаниям). Нужно обязательно смотреть на весь процесс в целом и отделять случайные колебания от возмущающих внешних воздействий». Чемуникальны работы Шухарта, которые были в дальнейшем развиты Демингом? Шухарт обнаружил, что любая система, если она находится в стабильном, управляемом и устойчивом состоянии, ведет себя так, что ее результаты можно предсказывать с определенной точностью до тех пор, пока что-то или кто-то не выведет ее из этого состояния. Если есть какие-то внешние вмешательства в систему, то о ее предсказуемости можно забыть. Система становится не только непредсказуемой, но и неуправляемой. Тогда нужно как можно быстрее выявить и устранить источник внешнего вмешательства и вернуть ее в управляемое состояние. Дело за малым. Нужно научиться различать состояния, в которых находится система, научиться выявлять внешние вмешательства, а затем решать, что и кому нужно с ними сделать (или не делать).

В данной статье мы хотели бы поделиться опытом построения именно такой системы. Опытом двух фармацевтических предприятий России. Подход, с помощью которого мы смогли изменить ситуацию можно описать емкой фразой «Триада ICH», а именно проактивное применение документов ICHQ8, ICHQ9 и ICHQ10.

Методология

Очень условно методологию статистического управления отклонениями можно представить в следующей последовательности:

1. Выявление потенциальных отклонений для объекта (процесс, препарат, оборудование и т.п.);
2. Формирование стратегии контроля;
3. Построение алгоритма выявления отклонений;
4. Построение алгоритма реагирования на отклонения;
5. Верификация модели управления отклонениями;
6. Анализ происходящих событий;
7. Постоянные улучшения.

Второй, третий, четвертый и пятый этапы целесообразно рассматривать отдельно для каждого из отклонений. Но понятно, что результаты такой работы нужно оформлять в едином документе. Нет необходимости для каждого отклонения формировать отдельные документы. Более того это ошибочно! Для дальнейшего рассмотрения возьмем наиболее известные отклонения – отклонения в массе отдельных таблеток и дефекты внешнего вида.

1 – Выявление потенциальных отклонений

На первом этапе нам необходимо установить все потенциальные отклонения объекта оценки (в нашем примере – таблетки). Для этого используются простые инструменты управления рисками (PHA, HAZOP). Далее с помощью более сложных инструментов FTAи FMEAважно выявить причины возникновения (инициирующие события) таких отклонений (см. рис. 1).

Рис. 1 – Фрагмент анализа дерева ошибок (FTA)

Используя метод ранжирования и фильтрации рисков, или непосредственно FMEА, на данном этапе целесообразно ранжировать отклонения по степени критичности – т.е. степени воздействия на потребителя и возможные финансовые потери производителя.

В качестве примера рассмотрим наиболее встречающиеся отклонения для простых таблеток – отклонение в массе отдельных таблеток и дефекты внешнего вида (сколы, углубления (выимки), мраморность, вкрапления и т.п.).По результатам оценки рисков, очевидно, что основными причинами отклонения в массе отдельных таблеток могут быть несбалансированный фракционный состав таблеточной смеси, ее влажность, а также параметры работы таблетпресса – скорость, давление прессования и объем наполнения матриц на каждом из пуансонов. Основными причинами дефектов внешнего вида могут быть загрязнение сырья, полупродуктов и/или оборудования, дефекты пресс-инструмента, несоответствующая влажность таблеточной смеси и те же параметры работы таблетпресса – скорость и давление прессования.

2 – Формирование стратегии контроля

Задачей второго этапа является формирование стратегии контроля качества лекарственного препарата. Необходимо определить все точки контроля качества сырья, материалов, полупродуктов и готовой продукции, установить параметры настойки технологического процесса. И учитываяисточники появления отклонений, характер самих отклонений и вероятность их возникновения составить план отбора проб. Тем самым точечные пробы обеспечат достаточную репрезентативность выборки. А частота отбора проб будет напрямую зависеть от предполагаемой вероятности возникновения отклонений.

Вернемся к нашему примеру. Для выявления отклонений в массе отдельных таблеток, впрочем, как и дефектов внешнего вида, нам необходимо обеспечить контроль в ходе всего процесса таблетирования на репрезентативной выборке. Сразу возникают вопросы «Сколько таблеток?» и «Когда отбирать пробы?».

«Сколько таблеток?» Столько, сколько обеспечит репрезентативность выборки. Репрезентативная выборка – это количество образцов, в котором вероятность того или иного фактора такая же, как и в генеральной совокупности (т.е. во всей серии).Соответственно, для того чтобы увеличить шансы выявления отклонений в массе отдельных таблеток – одномоментно нам необходимо контролировать массу таблеток с каждого установленного комплекта пресс-инструмента. Т.е. если таблетпресс оснащен 26комплектами пресс-инструмента, каждая выборка должна содержать не менее 26 таблеток. Еще лучше, если их количество будет равно 52 таблеткам. Теперь вопрос «Когда?».Ответ – в те моменты процесса, в которых наиболее вероятно появление отклонений – в начале таблетирования (включая моменты после любых остановок таблетпресса), далее – через заданные промежутки времени(зависящие от изменчивости параметров таблетпресса) и при окончании таблетирования (при остатке менее 10% таблетсмеси).При составлении плана отбора проб широко применяются международные стандарты для выборочного контроля – ИСО 2859 (альтернативный признак) или ИСО 3951 (количественный признак).

Главное не забывать, что для всех критических отклонений должен быть организован сплошной (100%-ный) контроль (если он не разрушающий), а для умеренных и незначительных – выборочный.

3 – Построение алгоритма выявления отклонений

Третий этап ставит перед нами задачу для каждого задаваемого показателя установить его критерии, для параметров продукта – оценить целесообразность рутинного контроля, для параметров процесса и параметров функционирования оборудования установить целевой уровень, уровень тревоги и уровень действия. На данном этапе нам нужно ответить на вопрос: «Надо или не надо вмешиваться в систему, и если нужно, то кому?».

Используя методологию планирования эксперимента (DOE), дисперсионный или регрессионный анализ необходимо установить зависимости задаваемых и контролируемых параметров процесса и показателей качества выпускаемой продукции (на данном этапе целесообразно использовать результаты фармацевтической разработки препарата, а именно данные по пространству проектных параметров (DesignSpace)). По результатам такой работы нужно провести исключение ряда контрольных точек, которые не оказывают влияния на параметры качества выпускаемой продукции и результативность процессов. Для чего это делается? Мы уже обращали внимание коллег* на то, что нельзя взять сотню показателей и просто высыпать их на стол, как детские кубики, и потребовать от персонала тщательно контролировать каждый из них. Если не взвесить эффект от каждого показателя, то придется блуждать без какого-либо ориентира, тратя на это значительные средства. Ведь именно в этом методология РАТ – сокращать число операций контроля и автоматизировать их, не создавая новых контрольных точек.

Для сокращения количества контрольных точек может быть применена и методология НАССР. Дерево решений НАССР позволяет выявить все критические контрольные точки (ККТ) – точки, после которых уже невозможно исправить ситуацию или выявить отклонение.

Для каждого контролируемого параметра необходимо выбрать метод оценки его состояния. Для этого широко используются статистические инструменты – контрольные карты Шухарта, индексы возможностей процесса (Cp, Cpk), дисперсионный анализ (ANOVA), возможно расширенный до регрессионного анализа. Выбор метода определяется характером и периодичностью собираемых данных. Основная задача – как можно быстрее выявить негативные тенденции в массиве данных (см. рис. 2).

Рис. 2 – Контрольная карта Шухарта (красным цветом отмечены негативные тенденции показателя)

Для снижения вероятности отклонения массы отдельных таблеток перед нами стоит задача уменьшить естественную вариацию процесса таблетирования настолько, чтобы она укладывалась в поле допуска. И понятно что, чем меньше естественная вариация, тем меньше будет вероятность таких отклонений. Для оценки естественной вариации процесса чаще всего используют индексы воспроизводимости процесса Cp и Cpk. Общение на языке индексов выгодно и производственной службе и службе качества. Этот язык понимают и GMP-инспектора. И если мы установим, что средняя масса таблеток не должна отклоняться более чем на 2 % от номинального значения, а стандартное отклонение в выборке не превысит 0,5%, мы сможем обеспечить равенство Cp>=Cpk>= 1,33.

Остается ответить на вопрос – от чего зависит естественная вариация процесса, и как ее уменьшить? Потратив усилия на поиск зависимости массы отдельных таблеток от параметров процесса таблетирования (например, скорость и давление прессования, объем наполнения матриц) и свойств таблеточной массы (сыпучесть, фракционный состав, влажность) мы сможем обеспечивать требуемую вариацию массы отдельных таблеток. Тогда сам контроль на этапе таблетирования становится не критическим, служит для подтверждения соответствия – и соответственно, частота отбора проб, да и само количество таблеток в выборке могут быть значительно уменьшены.

Получается, что для устранения отклонений нам необходимо не просто подтверждать их наличие или отсутствие при изготовлении препарата, а исключать причины их возникновения. И соответственно, ориентировать контроль качества не на поиск отклонений используя принцип «русской рулетки», а на своевременное выявление событий, приводящих к таким отклонениям (см. рис. 1).

Возвращаясь к нашему примеру, важно отметить, что сами индексы покажут только вероятность возникновения отклонения, а для выявления и управления причинами такого отклонения необходимо вести контрольные карты Шухарта или контрольные карты кумулятивных сумм (КУСУМ-карты).

Для управления дефектами внешнего вида таблеток нам также необходимо выявить источники каждого из дефектов (например, как правило, вкрапления вызваны загрязнениями используемого оборудования, тары, исходного сырья, углубления (выимки) – дефектами пресс-инструмента и повышенной влажностью и т.п.), установить уровень тревоги для каждого из дефектов (например, вкрапления – не должно быть, сколы – не более 1 %, мраморность – не более 0,5%) используя ISO 2859. И опять же найдя зависимости параметров оборудования (скорость и давление прессования), параметрами таблеточной массы (влажность, фракционный состав) да и самой таблетки (например, прочность) мы сможем обеспечить удержание отклонений в одобренных пределах. Например, известна прямая зависимость между прочностью таблеток и появлением мраморности и сколов. Т.е. прочность является индикатором дефектов внешнего вида. Если вести контрольные карты Шухарта по прочности – можно своевременно выявлять события, влияющие на ее изменение. И своевременно предпринимать действия по предотвращению их развития в последующих сериях.

4–Построение алгоритма реагирования

На четвертом этапе мы создаем алгоритм реагирования на отклонения. Инструменты управления рисками, диаграмма Ишикавы и анализ Парето позволят выбрать наиболее эффективные САРА.Зная истинные причины возникновения отклонений – не составит большого труда разработать программу действий, направленную на снижение вероятности возникновения таких событий и/или на снижение степени ускользания отклонения от контроля. Анализ Парето позволит сопоставить предлагаемые САРА по трудоемкости и затратности для производителя. При корректном подходе к FTA, мы увидим, что инициирующих событий не так уж и много. В любом случае, меньше, чем это казалось в самом начале пути. Соответственно и необходимых САРА также будет не много.Основная наша задача на данном этапе – это выбрать такие САРА, которые при наименьших затратах приведут кзначительномуснижению риска.

Вернемся к отклонениям в массе отдельных таблеток. Такое отклонение вызывает несбалансированный размер гранул и/или влажность таблеточной массы. Соответственно, калибровка гранул, достоверный контроль на стадии получения таблеточной массыобеспечит защиту продукта от такого отклонения. Другой причиной этого отклонения, как впрочем,как углублений и сколов таблетки, являются дефекты пресс-инструмента. Получается, если мы своевременно будем заменять весь комплект пресс-инструмента, не дожидаясь его полного разрушения – мы исключим появление отклонений по данной причине. Скажите это дорого? Вернусь к статье** по обслуживанию пресс-инструмента. Сколько стоит один комплект пресс-инструмента? Возьмем условно – 4 000 евро. А сколько стоит серия продукции, которая должна быть уничтожена из-за отклонения в массе отдельных таблеток или при большом наличии сколов? Также условно примем – 3 000 евро. Не хотим уничтожать, а хотим переработать – не вопрос, где-то 1 000 евро. А во сколько нам обойдется дефектура на рынке – все зависит от продукта, но думается не меньше 1 000 евро в неделю. Вот и получается 1:1. Но это в теории, на практике куда веселее.

5 – Верификация модели управления отклонениями

На пятом этапе нам необходимо разработать сценарий верификации системы мониторинга всех возможных отклонений. Такой сценарий должен быть направлен на умышленное инициирование события¸ которое через цепочку других событийможет привести к появлению отклонения. Верификация покажет, на каком этапе можно заметить развитие негативной ситуации, как быстро система начнет сигнализировать об опасности возникновения отклонения и сможет ли персонал удержать ситуацию в пределах установленных уровней. Чем быстрее система выявит развитие отклонения, тем корректнее ее архитектура.

Для рассматриваемых отклонений мы должны в начальной точке задать ошибочные параметры и далее наблюдать за развитием ситуации. Если негативная ситуация будет сразу выявлена на этапе ее возникновения, значит система работает; если уже на этапе таблетирования – необходимо заново пройти второй, третий и четвертый этапы. Для отклонений в массе отдельных таблеток – начальной точкой может являться сыпучесть, причина – форма и размер частиц в таблеточной массе, способность к расслаиванию. Соответственно, задавая несоответствующие параметры гранулирования (скорость подачи, давление распыления и количество увлажнителя) мы тем самым инициируем развитие отклонения. Для дефектов внешнего вида начальная точка не так очевидна – это может быть и наличие вкраплений в исходном сырье, и дефекты НЕРА-фильтров, и перекрестное загрязнение уже на стадии производства и режим работы таблеточного пресса. Но опять же повторимся, вдумчивая работа на предыдущих этапах даст нам достаточно информации для проведения верификации.

По своей сути пятый этап является антиподом валидации технологического процесса. Но его результаты являются носителем уникальных знаний о природе вариаций и взаимосвязях различных параметров при изготовлении препаратов.

Также, на этом этапе можно разработать стандартные схемы управления отклонениями – на случай их возникновения. Это позволит оперативно и слаженно предотвратить последствия такого отклонения.

6 – Анализ происходящих событий

Далее проще. Нам остается только осуществлять мониторинг по всем одобренным контрольным точкам, реагировать на ситуации, требующие вмешательства (например, достижение уровней тревоги, увеличение частоты отдельных событий и т.п.). При возникновении подобной ситуации, система информирует нас об этом приемлемым способом. Жесткая настройка системы (т.е. ужесточение показателей контроля) может привести к излишним усилиям по предотвращению отклонений, слабая настройка – отклонения могут проскочить сквозь контрольные точки.

И здесь есть один нюанс, требующий внимания специалистов. Статистический контроль дело тонкое, и аналогично «шансу», стучится только один раз. Конечно, в теории, чем ближе отклонение, тем громче должна «звучать» система, но это только в теории. И наша задача такой сигнал не пропустить.

7 – Постоянные улучшения

Седьмой этап – это оценка результативности системы управления отклонениями по результатам рутинного производства, с помощью инструментов одобренных на четвертом этапе. По своей сути седьмой этап – это сопоставление результатов входного и межоперационного контроля, параметров процесса, контроля готовой продукции и поступивших претензий по качеству выпущенных серий. Периодичность такой работы каждая компания должна установить самостоятельно, но очевидно, что это будет не реже 1 раза в год (как минимум, при проведении Обзора качества ЛС).

Думая о необходимости улучшений в производстве лекарственных препаратов, первой на ум приходит спасительная фраза «Все лучшее –враг хорошего!». Но предлагаем вспомнить и слова доктора Э.Деминга, который ссылаясь на У.Шухарта сказал: «Практика более требовательна, чем чистая наука; более требовательна, чем обучение. Как чистая, так и прикладная науки постоянно ужесточают требования к точности и сходимости».

Заключение

Статистическое мышление – часть складывающейся широкой концепции, призванной объединить качество, деньги и время. Статистическое управление отклонениями – система достаточно простая, но требующая значительных усилий на этапе ее создания. Главное завершить внедрение такой системы не с криками «Боже мой! Во что мы ввязались?», а с верой в себя и качество выпускаемых препаратов. А еще, справедливости ради, стоит отметить, что понимание принципов статистического управления вовсе не является пониманием теории вероятности и математической статистики. Тот, кто пройдет этот путь – достигнет вершин современного управления качеством и сможет гарантировать потребителю высокое качество лекарственных препаратов по приемлемым ценам.

Формат статьи не позволяет раскрыть данную тему более предметно. Но при желании, Вы всегда сможете получить ответ на любой интересующий вас вопрос, работая с группой компаний ВИАЛЕК. Удачного Вам лета!  

* Из статьи «Оптимизация затрат», опубликованной в № 1 (18) за 2010 год

** См. статью «Проблемные вопросы GMP: взгляд с позиции инспектора и производителя – Вопрос 4 – Существуют ли требования к использованию, обращению и хранению пресс-инструмента?»

Статья опубликована в журнале "Промышленное обозрение. Фармацевтическая отрасль" №3 (26) 2011, стр. 100-104

Версия для печати