Третий принцип GMP: Надлежащие помещения, оборудование и инженерные системы

Александр В. Александров,

президент группы компаний «ВИАЛЕК» (www.vialek.ru), Исполнительный директор Международной Фармацевтической Ассоциации Уполномоченных Лиц, аудитор систем управления Европейской Организации Качества (EOQ)

Одним из ключевых принципов GMP является соответствие места расположения, проектирование, надлежащее строительство, монтаж и эксплуатация чистых помещений, оборудования и инженерных систем характеру выполняемых работ.

Почему это важно? Место расположения предприятия обуславливает гарантии очистки воздуха для чистых помещений и защищает население от возможных вредных выбросов химической и биологической природы. Чистые помещения обеспечивают необходимую степень защиты производимых лекарственных препаратов от воздействия окружающей среды. Надлежащее оборудование позволяет гарантировать качество препаратов и дает гарантии очистки и устранения остаточных загрязнений с поверхностей, исключения возможности загрязнения препарата продуктами разложения и элементами конструкций (частицы металла, уплотнений и т.п.). Инженерные системы обеспечивают надлежащее функционирование чистых помещений и оборудования, служат для подготовки воды, воздуха, сжатого воздуха и инертных газов, используемых в ходе технологического процесса.

Комплекс чистых помещений

Планировка помещений по возможности должна соответствовать последовательности производственных операций, логическому размещению оборудования и материалов, предотвращать путаницу, перекрестное загрязнение и ошибки персонала. Ни один из элементов чистых помещений не должен оказывать прямого или косвенного влияния на работу оборудования или непосредственно на качество лекарственных препаратов. Материалы для отделки внутренних поверхностей должны быть достаточно прочными, стойкими к истиранию и не крошиться при ударах. Отделка должны быть гладкой, легко поддающаяся очистке и исключающая попадание загрязнений в щели.

Чистые помещения требуют больших объемов высокоочищенного воздуха. Воздух, поступающий в чистые помещения, проходит трехступенчатую очистку. В чистые помещения класса чистоты А и В (ИСО 5) воздух должен подаваться ламинарным потоком, проходя через фильтры F6, F9 и Н14; в чистые помещения класса С и D (ИСО 8) – турбулентным потоком через фильтры F5, F8 и Е11.

Чистые помещения должны проектироваться так, чтобы исключить попадание в них воздуха из смежных, более загрязненных зон. Параметры давления внутри помещений должны быть подобраны таким образом, чтобы воздух перемещался от более чистых к менее чистым смежным помещениям. Вполне приемлемой проектной нормой являются перепады давления в 10-15 Па между чистыми помещениями одного класса или разных классов чистоты.

Все чистые помещения и соответственно система подготовки чистого воздуха должны подвергаться мониторингу. Современные ожидания инспекторов, связанные с мониторингом можно найти в рекомендациях PIC/S, а также в ключевом стандарте по чистым помещениям ИСО 14644-3. При этом периодичность контроля, объем, и места отбираемых проб воздуха необходимо обосновывать по результатам оценки риска возможных загрязнений. К обязательным контролируемым параметрам чистых помещений относят концентрацию частиц размером 0,5 мкм и 5,0 мкм, перепад давления, скорость воздуха, контроль течей установленных НЕРА-фильтров и ограждающих конструкций, микробиологическую чистоту и др. Важно не забывать, что все чистые помещения должны быть хорошо освещены, особенно если в них проводится визуальный контроль продукции.

Все чистые помещения должны быть герметичны, и необходимо обеспечить максимальную их защиту от проникновения насекомых или животных. Персонал, не работающий в чистой зоне также не должен иметь возможности входа в помещения. Необходимо исключать любую возможность беспрепятственного «блуждания» персонала в чистой зоне. Если войти в чистое помещение все же необходимо, все сторонние лица должны придерживаться строгих правил по входу – независимо от того, какой статус они занимают – будь то контролер ОКК, внешний инспектор или собственник компании.

Складские зоны

Складские зоны должны обеспечивать раздельное хранение необходимого для производства объема исходного сырья, упаковочных материалов и готовой продукции. При необходимости должны быть оборудованы отдельные склады для ЛВЖ, лабораторных реагентов, уборочного инвентаря и т.п. Микроклимат складских зон должен соответствовать условиям хранения объектов, находящихся на хранении. Соответственно необходимо проводить периодический контроль температуры и влажности. Холодовые камеры должны быть оснащены системами непрерывного мониторинга температуры, а также модулем своевременного оповещения об отклонениях. Все складские зоны должны пройти квалификацию или т.н. «валидацию условий хранения», которая подтвердит приемлемость поддержания заявляемых условий хранения.

Конструкция, эксплуатация и обслуживание зоны отбора проб исходного сырья на складе должны соответствовать заявленному классу чистоты производственных помещений. Например, если производство таблеток осуществляется в зонах класса D, то и складская зона отбора проб должна соответствовать классу D.

Зоны контроля качества

Помещения лабораторий контроля качества, принято размещать отдельно от производственных зон. Во-первых вибрация от производственных систем и оборудования могут повлиять на результаты испытаний, во-вторых реагенты и различные вещества используемые в лаборатории могут загрязнять полупродукты и выпускаемую продукцию. Хотя мини-лаборатории для внутрипроизводственного контроля вполне могут размещаться на производственном участке. Микробиологические лаборатории, виварии и лаборатории по радиоизотопам должны быть полностью изолированы от производства и друг от друга, по возможности оборудованы отдельными системами воздухоподготовки и отдельным изолированным входом. Вход посторонних лиц в лабораторные помещения должен быть контролируемым.

Технологическое оборудование

При выборе конструкции и места установки оборудования необходимо оценивать риски для устранения каких-либо загрязнений и ошибочных действий персонала. Любые ремонтные работы и техническое обслуживание не должны отрицательно влиять на качество выпускаемых препаратов. На упаковочном оборудовании должны быть установлены счетчики печатных материалов, детекторы фармакода и штрих-кода. Все установленные средства измерений должны своевременно калиброваться и поверяться. Как правило, комплекс общих и специальных требований к критическому оборудованию излагается в так называемой «спецификации пользователя» (URS). В URS должны быть четко определены параметры и исключения в отношении функциональных характеристик, данных и интерфейсов, а также окружающих условий. Уже сегодня стоит обратить внимание на развитие концепции процессной аналитической технологии (РАТ). Правильный подбор оборудования совместно с реализацией хорошо обоснованных инжиниринговых подходов и автоматизации обеспечит предприятию гарантии лояльности GMP-инспекторов в будущем.

Инженерные системы

К основным инженерным системам относятся – система подготовки воздуха для чистых помещений, системы подготовки воды очищенной и воды для инъекций, чистого пара, сжатого воздуха и инертных газов. Ключевую ответственность за рабочее состояние таких систем несет инженерная служба предприятия. На каждую систему должны быть разработаны инструкции по эксплуатации и обслуживанию, составлены программы ППР. Все работы с критическим оборудованием и инженерными системами должны документально фиксироваться в хронологическом порядке. Подход к мониторингу каждой системы должен быть подтвержден результатами квалификации.

Квалификация объектов инфраструктуры

Каждое чистое помещение, единица технологического оборудования и инженерная система должны быть квалифицированы в заявленном объеме (DQ/PQ), подлежать мониторингу и периодической реквалификации (см. рис.). Квалификация проводится для подтверждения работоспособности и гарантии соответствия ключевых параметров работы критических и важных объектов инфраструктуры. Квалификация оборудования и систем включает в себя тесты производительности, надежности и воспроизводимости их работы, но конечная цель квалификации иная, а именно, обеспечение надлежащего и стабильного качества продукта.

Стоит отметить, что с 2009 года активно обсуждается новый американский стандарт ASTM E2500, который меняет общепринятый фокус «квалификация и приемка», заявленный Базовым Руководством ISPE. Руководство ISPE акцентирует внимание на каждой производственной системе с оценкой степени ее воздействия, в то время как стандарт ASTM E2500 способствует применению подхода верификации, сфокусированного на требованиях к продукту, производственному процессу и рисках для качества выпускаемых препаратов. Основная концепция ASTM E2500 описывается термином «верификация». И в стандарте умышленно не употребляются термины «квалификация» и «валидация» для обозначения намеренного отхода от существующей практики. Уже известно, что такой подход приводит к значительной экономии затрат по крайней мере на 10% – главным образом, за счет сокращения объема работ и документации.

Важно и не забывать о необходимости валидации компьютеризированных систем, в соответствии с требованиями новой редакции Приложения 11 GMP.

Валидация очистки

Очистка помещений, оборудования и систем разнообразна. Выполнение критических процедур очистки важно для достижения необходимого качества поверхностей и уровня ее чистоты. Различают разные виды очистки: 1) очистка при переходе на следующую серию одного и того же препарата; 2) очистка при переходе с препарата на препарат; 3) очистка при длительном простое производственного участка. Все процедуры очистки и дезинфекции помещений, оборудования и систем должны быть тщательно документированы. Эффективность таких процедур должна быть подтверждена валидацией очистки. Персонал должен пройти тщательное обучение по результатам такой валидации. Все применяемые моющие и дезинфицирующие средства должны быть официально одобрены. Дополнительно необходимо организовать ротацию дезинфицирующих средств для эффективного устранения биозагрязнений. Нельзя забывать о том, что в ходе валидации очистки необходимо установить максимальное время между окончанием производственного процесса и началом очистки, а также между окончанием очистки и началом следующего производства. Особое внимание следует уделить валидации автоматизированных систем очистки (CIP, SIP) оборудования и систем очистки емкостного оборудования. Для таких систем важно выявить все самые труднодоступные места для очистки.

Важно поддерживать простую и наглядную систему маркировки статуса оборудования и инженерных систем. В зависимости от статуса на каждой единице оборудования необходимо размещать этикетку «Очищено», «В работе» или «Подлежит очистке». При этом для визуализации целесообразно следовать принципу светофора (этикетки красного, желтого и зеленого цвета).

Заключение

Третий раздел первой части GMP «Помещения и оборудование» является одним из основных разделов руководства GMP. Всем известно, что реализация принципов этого раздела и Приложения 1 к Руководству GMP для стерильного производства справедливо занимает львиную долю бюджета на внедрение GMP. Но не стоит забывать, что GMP это не только, да и не столько, чистые помещения, оборудование и инженерные системы. Без функционирующей системы качества, без компетентного персонала, без документации, системы управления изменениями, отклонениями, без современных подходов к организации производства, без мышления, направленного на безопасность потребителей, все помещения и системы – это не более чем груда дорогого металла. Именно это важно помнить на пути к внедрению GMP.  

Статья опубликована в газете "Казахстанский Фармацевтический Вестник"