Шестой принцип GMP: Обеспечение надежности и достоверности контроля качества

Александр В. Александров

Контроль качества является незаменимым элементом системы качества. Без организации достоверного и надежного контроля качества сырья, упаковочных материалов, полупродуктов и готовой продукции не стоит говорить о соответствии GMP. Именно по результатам контроля качества сырье разрешается для использования в производстве, полупродукты передаются на последующие стадии, а готовая продукция одобряется для продажи.

Еще одним важным требованием GMP является то, что серия готовой продукции может быть передана в реализацию только после разрешения Уполномоченного Лица. И такое разрешение основывается не столько на результатах выборочного контроля качества образцов серии, сколько на результатах оценки производственной документации, сопоставления ее с данными контроля качества и показателями функционирования системы качества. В свою очередь, недостоверные результаты контроля качества могут приводить к критическим последствиям как для собственников предприятия, так и для потребителя.

Ключевые требования GMP в отношении контроля качества:

• компетентный персонал;
• наличие спецификаций на каждый объект контроля;
• пригодность используемых методик контроля;
• квалификация аналитического оборудования;
• своевременная калибровка и регулярная проверка точности средств измерений;
• прослеживаемость результатов и т.п.

Стратегия контроля качества

Для получения гарантий качества готовой продукции, для каждого выпускаемого препарата необходимо установить объем испытаний для входного контроля (для сырья и материалов), внутрипроизводственного контроля полупродуктов и приемочного контроля готовой продукции. В большинстве случаев используется три схемы организации контроля качества – усиленный, нормальный и ослабленный контроль. В зависимости от выбранной схемы для конкретного объекта может варьировать объем отбираемой пробы, частота отбора проб, а соответственно и общее количество контролируемых единиц, количество показателей для рутинного контроля и т.п. Например, схема для входного контроля выбирается исходя из имеющихся знаний о поставщике, уровня его производства и накопленном опыте работы; для внутрипроизводственного контроля – по результатам валидации технологического процесса, результатам рассмотрения ежегодного Обзора качества.

На этапе составления стратегии контроля по каждому продукту важно иметь мужество и отказываться от лишних точек контроля. Ведь если взять сотню показателей и просто высыпать их на стол, как детские кубики, и потребовать от персонала тщательно контролировать каждый из них, без понимания критичности каждого показателя,придется блуждать без какого-либо ориентира, тратя на это значительные средства. Умение сосредоточиться на наиболее критических показателях, позволит более надежно обеспечивать качество выпускаемой продукции.

Отбор проб

Отбор проб по праву считается одним из наиболее важных шагов в контроле качества лекарственных средств. Именно на результатах контроля отобранной пробы принимается решение о качестве всей серии сырья, материалов или готовой продукции. Правила GMP уделяют отбору проб большое внимание. Ключевые требования, которые заявлены в пунктах 6.11-6.14 Части 1 и Приложениях 8, 19 европейских правил GMP, можно структурировать на четыре категории:

• Обученность персонала, осуществляющего отбор проб;
• Репрезентативность пробы;
• Предотвращение перекрестного или микробного загрязнения продукта при отборе проб;
• Прослеживаемость.

Для каждого объекта, подлежащего контролю, необходимо разработать свой подход к отбору проб, подобрать пробоотборник и составить план отбора проб. Отработанную последовательность действий по отбору проб следует описать в формате стандартных операционных процедур (СОП). Соответственно, любой работник, который может отбирать пробы, должен пройти обучение по таким СОП и оценку навыков (аттестацию) со стороны Отдела контроля качества.

Для обоснования объема и частоты отбора проб целесообразно использовать рекомендации ВОЗ, а также международные стандарты ИСО 2859, ИСО 3951. При этом важно не забывать о том, что по Приложению 8 GMP для активных субстанций тест на подлинность должен быть проведен для каждого контейнера сырья, а по Приложению 19 количество образцов для контрольной пробы должно быть достаточным для проведения 2-х полных испытаний.

Для предотвращения загрязнений отбор проб должен осуществляться в соответствующих условиях, например в зонах соответствующего класса чистоты. Или например, для отбора проб в-лактамов, некоторых антибиотиков, гормонов, и других высокоактивных веществ необходимо предусматривать выделенные зоны отбора проб.

Для обеспечения прослеживаемости необходимо обеспечить маркировкуобразцов; маркировку контейнеров, из которых произведен отбор проб; проводить кодирование серий, если объект контроля не имеет своего уникального номера серии; обеспечить фиксацию поступающих проб в соответствующих журналах регистрации.

Проведение испытаний

Проведение испытаний может проводиться исключительно по документированным процедурам. Работа по памяти категорически запрещена.При этом необходимо подтверждать пригодность всех используемыхметодик контроля качества. Разрабатываемые на предприятии методики должны пройти валидацию (ICHQ2), воспроизводимость фармакопейных методик должна быть подтверждено верификацией, а при привлечении контрактных лабораторий необходимо провести официальную передачу методики. Лабораторное оборудование, которое используется для проведения испытаний, должно пройти квалификацию (IQ/OQ, PQ), при необходимости своевременно калиброваться, а также проверяться перед началом использования. Любые изменения в методиках или используемом оборудовании должны оформляться через систему контроля изменений (changecontrol).

Особое внимание при проведении испытаний необходимо уделять стандартным веществам (СО). Каждому СО, включая рабочие стандарты (РСО), необходимо присваивать идентификационный номер, который должен наноситься на флакон с веществом. Присвоенный номер необходимо указывать в протоколах контроля качества (рабочих журналах) в каждом случае использования стандартного вещества.Дополнительно, необходимо завести Журнал движения стандартных образцов, в котором в хронологическом порядке фиксировать использование каждого из стандартных образцов в лаборатории.

Некоторые особенности имеет организация по GMP визуального контроля качества. Прежде всего, персонал должен быть обучен навыкам визуального контроля (освещенность, угол наклона, контрастирующая поверхность, наблюдательность и т.п.). На предприятиях, работающих по GMP, существует практика составления библиотеки дефектов и аттестации контролеров, осуществляющих визуальный контроль. Любые необычные наблюдения должны регистрироваться как отклонения.

Для своевременного и полного обеспечения лабораторий Отдела контроля качества лабораторной посудой, реагентами и стандартными образцами необходимо выполнить документированный расчет их потребности для контроля каждого продукта, исходя из его спецификации контроля качества. Это позволит четче увязать ресурсы лаборатории, имеющийся остаток реактивов и стандартных веществ с потребностью производства, исходя из утверждаемых планов производства.

Для проведения испытаний могут привлекаться контрактные лаборатории. Однако важно понимать, что они должны соответствовать всем заявленным принципам GMP для организации деятельности лабораторий.

Оценка результатов

Полученные результаты контроля сопоставляются с критериями приемлемости, приведенными в соответствующих спецификациях качества. Для контроля достоверности полученных данных дополнительно требуется использование статистических инструментов, например контрольных карт Шухарта, индексов Сp, Сpk и т.п.

При получении положительных результатов (нахождение в пределах спецификации, отсутствие противоречий между данными, отсутствие трендов и др.), они передаются для оформления. А вот при получении несоответствующего результата (в англ. языке – OOS, OutofSpecification), сперва следует определить, является ли OOS следствием отклонения в ходе испытания или в процессе изготовления препарата. Другими словами, каждый раз, когда контролер лаборатории получает несоответствующий результат, и перед тем как бросаться к с радостным криком «Все пропало!» или наоборот, «Ура! Нашел!»,он должен проводить лабораторное расследование на оценку вероятности лабораторной ошибки. GMP требует письменной регистрации хода расследования, включая его выводы и последующие действия. При этом, забраковка серии продукта не отменяет необходимости проведения расследования.

Оформление результатов

Для готовой продукции рекомендации по оформлению сертификата качества приведены в Части 3 GMP. Для сырья, упаковочных материалов и полупродуктов каждая компания вправе самостоятельно принимать решение о формате оформления результатов контроля качества. Это могут быть аналитические листы, паспорта или сертификаты. Формат оформления результатов как правило регламентируется отдельной СОП.

Заключение

Требования GMP не являются исчерпывающими для поддержания компетентности лабораторий фармацевтического анализа. Необходимо обеспечить выполнение в лаборатории требований ИСО 17025, регулярно участвовать в программах межлабораторных сравнительных испытаний и проводить внутрилабораторные проверки. Важно понимать, что от того, как функционирует Отдел контроля качества, зависит успех на пути к внедрению GMP. 

Статья опубликована в газете "Казахстанский Фармацевтический Вестник"