Первый принцип GMP: постоянное совершенствование системы качества фармацевтической компании

Александр В. Александров,

президент группы компаний «ВИАЛЕК» (www.vialek.ru), аудитор систем управления Европейской Организации Качества (EOQ)

В отечественной практике не многие компании начинают свой путь к GMP с создания и развития системы качества. К сожалению, собственники и руководители предприятий начинают задумываться о системе качества только после того, как несколько лет подряд бьются над вопросом почему у них в худшем случае ничего не получается, в лучшем – не так получается.

Наше убеждение в том, что внедрение GMP начинать нужно не с инфраструктуры, не с закупки нового оборудования и инженерных систем, а именно с системы качества. Тогда и оборудование, и поставщики, и документы будут удовлетворять критериям международных аудитов

Данной статьей мы начинаем серию публикаций, посвященных вопросам внедрения на фармацевтических предприятиях принципов надлежащей производственной практики (GMP). Все принципы GMP условно разделены на 12 основных принципов, каждому из которых будет посвящена отдельная статья.

Основные принципы GMP

Зачем нужна система качества?

Является ли GMP искусственным техническим барьером? Нет! GMP – это прежде всего вопрос безопасности выпускаемых лекарственных препаратов. GMP – это составная часть государственной системы обращения ЛС. Сквозь правила GMP красной нитью проходят вопросы предотвращения загрязнений, соблюдения обязательств, заявленных при регистрации ЛС (соблюдение состава, технологии, стратегии контроля, управление изменениями и т.п.). К тому же, если принципы GMP интерпретировать корректно, без излишнего фанатизма и необъективных инспекторских «хотелок», они способны значительно повысить эффективность производства лекарственных препаратов.

Очень важно, чтобы к GMP были готовы, понимали его необходимость прежде всего собственники и топ-менеджеры, иначе никакое движение вперед невозможно. Те, кто этого не поймут, будут терять контракты, потому что не смогут обеспечить даже минимально необходимый уровень качества продукции.

Уже сегодня, регуляторные органы лидеров рынка FDA, ЕМА, а также PIC/S декларируют возможность уменьшения потребности официального внесения изменений в регистрационное досье, доверяя качество производителю ЛС. В результате производитель сможет самостоятельно вносить изменения, основываясь на знании и понимании продукта и связанных с ним процессов. А последние напрямую связанны со зрелостью и эффективностью системы качества (ICH Q10). Подразумевается, что степень эффективности фармацевтической системы качества у производителя, будут учитываться регуляторным органом при планировании частоты и глубины надзорных GMP-инспекций.

Элементы системы качества

Современная концепция фармацевтической системы качества основана на подходе ICH , который заключается в том, что качество зарождается и подтверждается при фармацевтической разработке и оценке эквивалентности, обеспечивается на этапе переноса технологии и при промышленном производстве, оценивается и совершенствуется на протяжении всего жизненного цикла продукта. Данная концепция поддерживается тремя руководствами - ICH Q8 «Фармацевтическая разработка», ICH Q9 «Управление рисками по качеству» и ICH Q10 «Фармацевтическая система качества».

В Европейском Союзе, руководство ICH Q10 в 2008 году включено в структуру первого раздела GMP «Управление качеством» а руководство ICH Q9 введено в качестве двадцатого приложения GMP.

До 2008 года в Руководстве GMP не было четкой методологии к внедрению системы качества у производителей ЛС. Включение в структуру GMP положений ICH Q10 вводит понятие модель фармацевтической системы качества (см. рис.1), которая может применяться на всех стадиях жизненного цикла лекарственного средства. ICH Q10 вместо «система обеспечения качества» вводит новое понятие «фармацевтическая система качества», которая основана на видении ICH, подходах ISO 9001 и принципах GMP, должна быть четкой и понятной, а также делает акцент на четырех специфических элементах системы (ранее недостаточно описанных в GMP):

1. Анализ со стороны высшего руководства;
2. Система мониторинга процессов и качества продукции;
3. Система управления изменениями;
4. Система корректирующих и предупреждающих действий (САРА-система).

Фармацевтическая система качества нуждается в постоянном совершенствовании процессов и качества продукции, которое реализуется как раз за счет заявленных в модели элементов системы качества.

В соответствии с ICH Q10 фармацевтическую систему качества необходимо документально оформить в виде Руководства по качеству, принять Политику в сфере качества и подтверждать ее достижением запланированных Целей по качеству. Детальный анализ ICH Q10 показывает, что в целом он содержит элементы, заимствованные из ISO 9001. Де факто ICH Q10 является легализацией ISO 9001 для фармацевтической отрасли (см. таблицу).

В ICH Q10 отсутствует только понятие представителя руководства по качеству (5.5.2 ISO 9001). Очевидно, это связано с описанием деятельности ключевых лиц в Главе 2 GMP, и Уполномоченного Лица в Приложении 16 GMP ЕС, а также необходимостью более тщательных консультаций по данному вопросу.

Можно долго спорить о целесообразности внедрения процессного подхода в фармацевтической компании, а если еще вспомнить и о ISO 9001, то очень долго спорить. С одной стороны, можем обратить внимание на мировое сообщество, где существует четкая позиция в отношении того, что корректно внедрить GMP можно только при процессном подходе, с другой – обращаем внимание на «нелюбовь» некоторых уникальных GMP-инспекторов к аббревиатуре ISO 9001. Что дает процессный подход? Возможность четкого распределения обязанностей, исключение зон безответственности, стандартизацию различных действий, минимизацию времени на стандартные работы, понимание персоналом своей роли в компании и достижении ее целей и многое другое. Возьмем, к примеру, процесс фармацевтической разработки – четкая стандартизация этапов, структуры документов и ответственности задействованного персонала различных подразделений, значительно сокращают время самой разработки, время на масштабирование, перенос технологии и валидацию процессов, уменьшить количество вносимых изменений – т.е. компании предоставляется возможность оперативно расширять линейку препаратов, заменять один препарат на другой и т.п.

В свете многочисленных критических стрел в адрес ISO 9001, хотелось бы увидеть, как теперь представители регуляторных органов, инспектора и консультанты, до сих пор отрицающие системы качества, созданные с учетом ISO 9001 станут оправдываться, что ICH Q10 это никак не ISO 9001, а принципиально новый поход к управлению производством в фармацевтической отрасли.

Здесь хотелось бы, обратить внимание на якобы «принципиальное» отличие GMP и ISO 9001, при сравнении которых некоторые специалисты отмечают, что основная идея ISO 9001 заключается в постоянном совершенствовании качества, а задачей GMP является достижение заданного уровня качества, подтверждение его валидацией и поддержание на таком уровне в дальнейшем (т.н. обеспечение воспроизводимости) – т.е. практически, работа по принципу «все лучшее враг хорошего». На самом деле никаких различий нет, и под непрерывным совершенствованием понимается сужение границ фактического разброса значений, выявление источников вариации и их уменьшение, что в результате обеспечивает большую надежность соответствия препарата. Каждая точка, вышедшая из-под контроля – это возможность совершенствования. На такой методологии основана концепция «шести сигм» (Six Sigma), где ставится задача сузить естественную вариацию процесса настолько, чтобы она укладывалась в половину поля допуска. На той же методологии основаны требования к наличию у производителей ЛС спецификации на выпуск, отличной от АНД.

Постоянное совершенствование

Под постоянным совершенствованием системы качества понимается наличие планов инноваций и улучшений. Это означает, что когда выявлена возможность улучшения какого-либо процесса или продукта, и она достаточно обоснована и всесторонне оценена, в наличии есть достаточные ресурсы, тогда необходимо активно внедрять улучшения и инновации. Для улучшения процессов как правило применяется цикл PDCA: Планируй (Plan) – Делай (Do) – Проверяй (Check) – Воздействуй (Act). После того, как цикл PDCA пройден несколько раз, вариабельность процессов снижается и их результаты обязательно улучшаются. В качестве инструментов идентификации возможностей улучшений и их активного внедрения как раз и применяются все вышеперечисленные элементы ICH Q10.

Возьму смелость сказать, что ICH Q10 отражает основную идею новой версии стандарта ISO 9004: «устойчивый рост компании достигается за счет способности учитывать изменения и проводить необходимые инновации, основанные на знаниях».

Ответственность руководства

ICH Q10 дает понять, что неверно рассматривать качество лекарственного препарата без взаимосвязи с системой управления в компании. Если нет ожидаемого качества препарата, то даже эффективный менеджмент не приведет компанию к успеху, и наоборот, если в компании отсутствует команда, способная выстроить эффективную систему управления таким образом, чтобы производить препарат надлежащего качества, тогда это вдвойне критично. Участие высшего руководства, его пример и мотивация как раз и позволяют построить систему качества не за страх, а на совесть. Система качества эффективна только там, где руководство реально возглавляет процесс ее создания и развития. По словам Д.Джурана, «ни одна известная мне компания не сумела бы добиться качества мирового уровня без участия высшего руководства, взявшего на себя ответственность за решение этой задачи».

Анализ со стороны руководства

Проведение анализа со стороны руководства необходимо для оценки пригодности и эффективности системы качества, а также для выявления и принятия решений об изменениях и улучшениях. С позиции ISO 9001, из которого заимствован сам анализ со стороны руководства, для него приемлемы разные подходы с учетом конкретных особенностей и обстоятельств в компании, поэтому необходима определенная гибкость. Иными словами, анализ следует организовать таким образом, чтобы представителям высшего руководства было удобно его проводить, и чтобы все они в полной мере в нем участвовали. Анализ может быть постоянным процессом и частью повседневной деятельности, или же рассматриваться как редкое событие, либо быть чем-то средним.

Определенные функции по анализу следует делегировать на разные уровни управления в компании. Без вовлечения всего управленческого персонала система работать не будет! Другой вопрос, что часто полномочия линейных руководителей подменяются функциями ответственного, отчитывающегося за результат деятельности по заданным критериям. Как правило, такие критерии навязаны и, чаще всего, не подкреплены ресурсами для реализации принимаемых решений.

В ходе анализа со стороны руководства необходимо оценивать:

• результаты самоинспекций, внешних надзорных аудитов, и аудитов клиентов;
• результаты измерения удовлетворенности потребителя, включая жалобы и рекламации;
• результаты мониторинга процессов и качества продукции;
• выполнение запланированных действий, включая САРА;
• соответствие Политике в сфере качества и степень достижения Целей по качеству;
• влияние предполагаемых изменений и т.п.

Частью анализа со стороны руководства считается оценка Периодического Обзора качества лекарственного препарата, заявленного в Главе 1 Руководства GMP ЕС. Сегодня уже, естественной реакцией на утверждение «у нас хорошее качество» является вопрос: «А почему Вы так считаете? Докажите! И само собой, покажите!». Для этой цели как раз и предназначен Обзор качества ЛС.

Результатом анализа со стороны руководства, как правило являются решения в виде приказов, распоряжений и планов по улучшению процессов, продукции, распространению необходимых знаний и выделении / оптимизации ресурсов.

Система мониторинга процессов и качества продукции

Главным требованием к мониторингу процесса и качества продукции является необходимость проведения всех проверок, испытаний и верификации, а также контроль доступности всей необходимой документации. Целью является возможность продемонстрировать выполнение заданных требований.

До сегодняшнего дня, во многих отечественных фармацевтических компаниях преобладает так называемая «инженерная концепция» - контроль соответствия допускам, заявленным в АНД (ФСП). В итоге показатели качества препарата могут сколь угодно варьировать внутри установленных допуском пределов – все, что внутри, считается «достаточно хорошим». Современное же понимание качества предполагает обязательную устойчивость процесса, когда показатели качества препарата получаются близкими, насколько это возможно, к номиналу. В результате, статистически управляемый процесс, будет ориентирован не на границы допуска, а на номинальное значение показателя (центр поля допуска), и всегда находиться в пределах заданных границ, включая те условия, которые создают высокий риск для ошибок производственного процесса.

Очень кратко, методология создания системы мониторинга процессов и качества ЛС заключается в следующем:

1. Изучение существующих знаний и информации по препарату и технологическому процессу, самооценка достаточности знаний и их понимания;
2. Выбор стратегии контроля качества;
3. Подбор методов измерений, по возможности их автоматизация;
4. Регламентация плана сбора данных, и правил применения статистических инструментов;
5. Подготовка контрольных листков, сбор и накопление количественных и альтернативных данных по продукту и процессу;
6. Обработка и интерпретация данных;
7. Оценка соответствия и анализ обратной связи.

Мониторинг качества продукта подразумевает проведение постоянного контроля на соответствующих этапах процесса производства, контроля, выпуска и хранения для подтверждения соответствия всем установленным требованиям. При этом, чем меньше доверия вызывают результаты прямого контроля продукции, тем более надежным должен быть мониторинг процессов, влияющих на качество такой продукции.

Поддержание системы мониторинга процессов и качества ЛС позволит отказаться от такого понятия как плановая ревалидация процесса и плановая реквалификация оборудования. Такой подход основан на принципе, что если по результатам мониторинга объект контроля демонстрирует стабильность, это является подтверждением его воспроизводимости. Ведь данные, накопленные при мониторинге, куда более достоверны, нежели единичные данные одной-двух (ре)валидационных серий. Также, накопленные данные позволяют обосновать пределы спецификаций контроля качества, улучшить понимание процесса и параметров качества препарата, и в последствии отказаться от некоторых точек контроля и поддержать выпуск серии в реальном времени вместо проведения испытаний приемочного контроля (РАТ).

Система корректирующих и предупреждающих действий (САРА-система)

В компании должна существовать эффективная САРА-система, направленная на устранение причин выявленных и предполагаемых несоответствий. При этом, усилия по поиску необходимых решений и степень документирования должны быть соизмеримы с уровнем риска согласно ICH Q9. Поиск решений должен быть структурированным и направлен на выявление основной причины возникновения несоответствий.

Система управления изменениями

Инновации, постоянное совершенствование, данные мониторинга процессов и качества продукта, а также корректирующие и предупреждающие действия всегда ведут к изменениям. ICH Q10 вводит понятие системы управления изменениями, которая позволит проводить необходимую оценку, одобрение и внедрение изменений. Такая система обеспечит своевременность и эффективность непрерывного совершенствования, и в то же время, даст высокую степень уверенности в отсутствии незапланированных последствий любых изменений.

Общепринятый подход к внедрению изменений, как правило состоит из 7 шагов:

1. формализация изменения;
2. оценка группой экспертов / оценка рисков, связанных с изменением (по ICH Q9);
3. одобрение / одобрение службой качества;
4. разработка плана внедрения изменения;
5. реализация плана внедрения;
6. верификация / валидация по критериям оценки;
7. документальное закрытие изменения.

Если перефразировать Джека Траута «Изменения можно сравнить с поворотом авиалайнера. Прежде чем что-либо произойдет, он успеет пролететь три километра. И если повернуть не в ту сторону, возврат на прежний курс отнимет еще больше времени»

ICH Q10 указывает на то, что при рассмотрении любого изменения необходимо оценивать необходимость официального одобрения изменения регуляторным органом. При этом, в ICH Q8 заявлено, что работа в пределах пространства проектных параметров (Design Space) с регуляторной точки зрения не считается изменением. Также, через систему управления изменениями нет необходимости проводить изменения, связанные с плановым пересмотром документов, стандартной заменой элементов конструкций, технических средств и оборудования при текущем обслуживании, если это предусмотрено его технической документацией, замену ключевого персонала при четко установленных требованиях и критериях оценки к должности и т.п.

Если внимательно оценить методологию процесса управления изменениями и процесса управления корректирующими и предупреждающими действиями, можно увидеть абсолютную схожесть в управлении (см. рис.3)

Соответственно, если унифицировать подходы к управлению, можно добиться значительной степени понимания у персонала. Система качества будет надежной и долговечной, если она прочно закрепится в голове у каждого работника предприятия. Никогда не следует забывать, что все гениальное просто: чем решение проще, тем оно универсальнее и тем меньше усилий потребуется для его реализации.

Факторы, способствующие улучшению

Факторы, способствующие улучшению облегчают достижение целей, способствуя принятию решений, основанных на научных знаниях и оценке рисков, связанных с качеством. В контексте ICH Q10 к факторам, способствующим улучшению (т.н., мотиваторам (англ. enablers)) относятся:

• управление рисками, связанными с качеством, детально описанное в ICH Q9;
• управление знаниями, понятие новое для фармацевтической отрасли, однако широко применяемое в других сферах управления.

Подразумевается, что управление знаниями, накопленными на всех этапах жизненного цикла продукта, может применяться компанией для демонстрации понимания продукта и процессов, быть средством их непрерывного совершенствования, а также использоваться для обратной связи с фармацевтической разработкой.

Заключение

Начиная внедрение GMP с построения эффективной системы качества, Вы сможете значительно сократить время и ресурсы на ее внедрение. Вам не придется искать компромиссных решений по устранению отклонений и несоответствий, выявленных на более поздних этапах, находясь уже при уме и памяти. Стоит сразу же применить очень простой принцип: «Внедряя систему качества, мы делаем меньше ошибок в дальнейшей работе, соответственно тратим меньше времени и ресурсов!».

Любая работа по совершенствованию процессов и деятельности предприятия, даст Вам подсказку, какое решение будет наилучшим. Начните с составления перечня возможных улучшений, проанализируйте их и выбирайте наилучшие. Нет способа заранее точно узнать, будут ли Ваши решения удачными. Однако, с большой долей вероятности можно утверждать, что они окажутся результативными. Другой вопрос – для того чтобы что-то сэкономить, нужно что-то потратить. Сколько раз мы сталкивались с ситуацией – когда просто расшибаешь лоб, чтобы доказать акционерам не столько необходимость, сколько экономическую целесообразность GMP-затрат. Ваш успех в Ваших руках – было бы желание!  

Статья опубликована в газете "Казахстанский Фармацевтический Вестник"